Журнал "Медицина невідкладних станів" Том 17, №8, 2021

Описаний клінічний випадок 12-річної дитини з остеосаркомою лівої малогомілкової кістки, Т1N0M0G3, яка отримувала лікування високодозовим метотрексатом 12 г/м2. Внаслідок затримки елімінації метотрексату в дівчинки розвинулась гостра печінкова недостатність. У пацієнтки рівень АЛТ підвищувався до 4790 Од/л, АСТ — до 4320 Од/л, що свідчить про загрозливе для життя гостре ураження печінки. При цьому не відмічалися коагулопатія, значне підвищення рівня білірубіну та печінкова енцефалопатія. Повній картині гострої печінкової недостатності вдалося запобігти завдяки своєчасному застосуванню еферентної терапії. Пацієнтка отримувала внутрішньовенну гідратаційну терапію та олужнення сечі в об’ємі 3000 мл/м2/добу розчинами 5% глюкози в комбінації з 20 ммоль NaHCO3/л та 20 ммоль розчину KCl/л. При цьому діурез пацієнтки становив більше ніж 600 мл/м2/6 годин. Крім того, застосовувалась антидотна терапія кальцію фолінатом. У даному випадку ми використали тривалу вено-венозну гемодіафільтрацію апаратом Prismaflex. Після першого проведеного сеансу, що тривав протягом 78 годин, відмічалось повторне зростання концентрації метотрексату в крові та збільшення рівнів АЛТ, АСТ, що свідчить про великий об’єм розподілу метотрексату та потребу в тривалій терапії екстракорпоральними методами. Тому сеанс тривалої вено-венозної гемодіафільтрації був продовжений. Після ще 78 годин проведення тривалої вено-венозної гемодіафільтрації відмічались відсутність повторного зростання показників рівня метотрексату в крові та нормалізація рівнів трансаміназ та загального білірубіну. Додатково в пацієнтки були досліджені рівень гомоцистеїну на предмет гіпергомоцистеїнемії, а також 4 гени, які також визначають схильність до гіпергомоцистеїнемії, — метилентетрагідрофолат редуктаза MTHFR C677T, A1298C, метіонін синтетаза MTRR та MTR. Підвищений рівень гомоцистеїну, а також гетерозиготність даних генів свідчать про сповільнення виведення метотрексату або про повну затримку його виведення. У даному випадку результати даних досліджень були негативними. Висновки. Даний клінічний випадок свідчить про ефективність застосування тривалої вено-венозної гемодіафільтрації в комбінації з внутрішньовенною гідратацією, олужненням сечі та антидотною терапією при токсичному впливі на печінку високодозового метотрексату на тлі уповільненої екскреції.

The article considers a clinical case of a 12-year-old child with osteosarcoma of the left tibia, T1N0M0G3, treated with high-dose methotrexate 12 g/m2. As a result of delayed elimination of methotrexate, the patient developed acute liver failure. The ALT level increased to 4790 U/L, AST — to 4320 U/L, which indicates life-threatening acute liver damage. There was no coagulopathy, significant increase in bilirubin, and hepatic encephalopathy. The timely use of efferent therapy allowed avoiding the complete course of acute liver failure. The patient received intravenous hydration therapy and urine alkalinization with 3000 ml/m2/day of 5% glucose in combination with 20 μmol NaHCO3/L and 20 μmol KCl/L. The urine output was more than 600 ml/m2/6 hours. Additionally, antidote therapy with calcium folinate was administered. In this case, we used continuous venous-venous hemodiafiltration using Prismaflex. After the first session, which lasted for 78 hours, there was a re-increase in serum methotrexate concentration and ALT, AST levels, which indicates a large volume of distribution of methotrexate and the need for long-term extracorporeal therapy. Therefore, the second session of continuous venous-venous hemodiafiltration was provided. After the second session, there was no re-increase in methotrexate level in the blood and the transaminases and total bilirubin returned to normal levels. Additionally, the patient was tested for homocysteine levels for hyperhomocysteinemia, as well as 4 genes that also determine the predisposition to hyperhomocysteinemia — methylenetetrahydrofolate reductase gene MTHFR C677T, A1298C, methionine synthase MTRR, and MTR. The presence of elevated levels of homocysteine, as well as heterozygosity of these genes, indicate a slow excretion of methotrexate or a complete delay in its excretion. Our patient presented the negative results of these tests. Conclusions. This clinical case indicates the effectiveness of continuous venous-venous hemodiafiltration in combination with intravenous hydration, urine alkalinization, and antidote therapy in the treatment of hepatotoxicity of high-dose methotrexate on the background of delayed excretion.

метотрексат; остеосаркома; екстракорпоральна детоксикація; діти

methotrexate; osteosarcoma; extracorporeal detoxification; children

1. Bedoui Y., Guillot X., Sélambarom J. et al. Methotrexate an Old Drug with New Tricks. Int. J. Mol. Sci. 2019. 20. 5023. doi:10.3390/ijms20205023.
2. Howard S.C., McCormick J., Pui C.-H. et al. Preventing and Managing Toxicities of High-Dose Methotrexate. The Oncologist. 2016. 21. 1471-1482. http://dx.doi.org/10.1634/theoncologist.2015-0164.
3. Wilson M.R., Eyre Toby A., Martinez-Calle N. et al. Timing of high-dose methotrexate CNS prophylaxis in DLBCL: an analysis of toxicity and impact on R-CHOP delivery. Blood advances. 2020. 4(15). 3586-3593. DOI: 10.1182/bloodadvances.2020002421.
4. Smeland S., Bruland Ø.S., Hjorth L. et al. Results of the Scandinavian Sarcoma Group XIV protocol for classical osteosarcoma. Acta Orthop. 2011. 82(2). 211-216. doi: 10.3109/17453674.2011.566141.
5. Feinsilber D., Leoni R.J., Siripala D. et al. Evaluation, Identification, and Management of Acute Methotrexate Toxicity in High-dose Methotrexate Administration in Hematologic Malignancies. Cureus. 2018. 10(1). e2040. DOI: 10.7759/cureus.2040.
6. Ramsey L.B., Balis F.M., O’Brien M.M. et al. Consensus Guideline for Use of Glucarpidase in Patients with High-Dose Methotrexate Induced Acute Kidney Injury and Delayed Methotrexate Clearance. The Oncologist. 2018. 23. 52-61. http://dx.doi.org/10.1634/theoncologist.2017-0243.
7. Cline A., Jorizzo J.L. Does daily folic acid supplementation reduce methotrexate efficacy? Dermatology Online Journal. 2017. 23(11). DOJ 23(11). 6. https://doi.org/10.5070/D32311037244.