Коморбідний ендокринологічний пацієнт

Коморбідний ендокринологічний пацієнт

Международный эндокринологический журнал Том 18, №5, 2022

Вернуться к номеру

Езетиміб і цукровий діабет: нова стратегія зниження рівня холестерину

Авторы: Сергієнко В.О., Сергієнко О.О.
Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького, м. Львів, Україна

Рубрики: Эндокринология

Разделы: Справочник специалиста

Версия для печати


Резюме

Цукровий діабет (ЦД) — загальновизнаний чинник ризику серцево-судинних захворювань, тому деяким пацієнтам із групи високого ризику необхідний «агресивний» терапевтичний підхід. Холестерин (ХС) ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ) є провідним модифікованим чинником ризику розвитку атеросклеротичних серцево-судинних захворювань (АССЗ). Відомо, що статини — золотий стандарт для контролю вмісту ХС ЛПНЩ і зниження ризиків, пов’язаних з АССЗ; однак багато пацієнтів не досягають цільового рівня ХС ЛПНЩ або не можуть вживати препарати цього класу через асоційовані з ними побічні дії. Нещодавні дослідження нестатинових лікарських засобів, що знижують концентрацію холестерину (езетиміб, інгібітори пропротеїнової конвертази субтилізин-кексинового типу 9), продемонстрували переваги в лікуванні АССЗ; і нові препарати (бемпедоєва кислота, інклісиран) дали багатообіцяючі результати в доклінічних і клінічних дослідженнях. Нові дані свідчать про те, що езетиміб як доповнення до статинів забезпечує додатковий кардіопротекторний ефект. Цей огляд має на меті обговорити місце езетимібу в терапії хворих на ЦД з дисліпопротеїнеміями і розглянути його ефективність і безпеку. Комбіноване використання низькоінтенсивної або помірноінтенсивної терапії статинами й езетимібом задіює два комплементарних один щодо одного механізми: зниження внутрішньоклітинної концентрації ХС з посиленням захоплення ХС ЛПНЩ гепатоцитами і зниження абсорбції ХС у кишечнику. Ці механізми діють синергічно й можуть забезпечити такий же сумарний ефект, як і при використанні високоінтенсивної терапії статинами. Безпека комбінованої терапії еквівалентна безпеці монотерапії інгібіторами ГМГ-КoА-редуктази в аналогічних дозах. Ця комбінація, як правило, переноситься краще, ніж високі дози інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, і має переваги у хворих з ризиком розвитку міопатії і статин-індукованого ЦД 2-го типу. Отже, попри деякі застереження, езетиміб залишається препаратом вибору в арсеналі фармакологічних агентів.

Diabetes mellitus is a well-recognized risk factor for cardiovascular diseases, so an “aggressive” therapeutic approach is necessary for some high-risk patients. Low-density lipoprotein (LDL) cholesterol is the leading modifiable risk factor for the development of atherosclerotic cardiovascular diseases (ACVD). It is known that statins are the gold standard to control LDL cholesterol and reduce the risks associated with ACVD; however, many patients do not achieve their LDL cholesterol target or are unable to use this class of drugs due to associated side effects. Recent stu­dies of non-statin cholesterol-lowering drugs (ezetimibe, proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 inhibitors) have demonstrated benefits in the treatment of ACVD, and new drugs (bempedoic acid, inclisiran) have shown promising results in preclinical and clinical studies. New evidence suggests that prescription of ezetimibe as an addition to statins provides an additional cardioprotective effect. This review aims to discuss the role of ezetimibe in the treatment of patients with diabetes mellitus and dyslipoproteinemia and to consider its efficacy and safety. The combined use of low- or moderate-intensity therapy with statins and ezetimibe involves two complementary mechanisms: a decrease in the intracellular concentration of cholesterol with increased uptake of LDL cholesterol by hepatocytes and a decrease in cholesterol absorption in the intestines. These mechanisms act synergistically and can provide the same overall effect as when using high-intensity statin therapy. The safety of combined therapy is equivalent to that of monotherapy with HMG-CoA reductase inhibitors in similar doses. This combination is generally better tolerated than high doses of HMG-CoA reductase inhibitors and has advantages in patients at risk of myo­pathy and statin-induced type 2 diabetes. Thus, despite some ca­veats, ezetimibe remains the drug of choice in the arsenal of pharmacological agents.


Ключевые слова

цукровий діабет; езетиміб; огляд

diabetes mellitus; ezetimibe; review

Пацієнти із цукровим діабетом (ЦД) і діабетичною (атерогенною) дисліпопротеїнемією (ДЛП) мають високу схильність до розвитку серцево-судинних захворювань (ССЗ) [1, 2]. Низка керівництв і рекомендацій щодо атеросклеротичних ССЗ (АССЗ) підтвердили включення хворих на ЦД до категорії високого і дуже високого кардіоваскулярного ризику, а також переваги холестеринзнижувальної терапії, а саме досягнення відповідного цільового значення холестерину (ХС) ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ) з метою профілактики АССЗ у цих пацієнтів [3, 4]. Проте пацієнти з дуже високим ризиком розвитку ССЗ частіше не досягають своєї терапевтичної мети, особливо це стосується хворих на ЦД.
Результати JUPITER (Justification for Use of Statins in Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) свідчать, що небезпека вперше виявленого ЦД 2-го типу зростає при використанні статинів (розувастатину) тільки в осіб, які мали значні чинники ризику ЦД 2-го типу, зокрема порушення глікемії натще (ПГН) [5, 6]. Крім того, залишаються певні ризики, які не повністю усуваються зниженням рівня ХС ЛПНЩ. Потенційними винуватцями є інсулінова резистентність (ІР), метаболічний синдром (МС) і патофізіологічні зміни ліпідного профілю (зокрема, невідповідний рівень малих щільних часточок ХС ЛПНЩ (мщ ХС ЛПНЩ) (найбільш атерогенної субфракції) і ремнантних ліпопротеїнів, що є значущим фактором ризику хронічного коронарного синдрому (ХКС). У пацієнтів із ЦД 2-го типу, МС і/або верифікованими ССЗ переважає атерогенна ДЛП, що характеризується підвищеною концентрацією в крові триацилгліцеринів (ТГ), ліпопротеїнів, збагачених ТГ, часто з підвищеним вмістом аполіпопротеїну (апо) B, «атерогенного» ХС і низьким вмістом ХС ліпопротеїнів високої щільності (ЛПВЩ) і апоА-І [7, 8].
Отже, затвердження стратегії ліпідного контролю, здатної контролювати ризики серцево-судинних (СС) подій з мінімізацією небезпеки виникнення ЦД 2-го типу серед пацієнтів з ПГН при лікуванні статинами, є важливим питанням у сфері громадського здоров’я.
Інгібітори 3-гідроксил-3-метилглутарил-коферменту А-редуктази (ГМГ-КоА-редуктази) завдяки широкому спектру позитивних ефектів широко використовуються для запобігання виникненню ССЗ. Однак використання високоінтенсивної терапії статинами для досягнення цільового значення ХС ЛПНЩ, крім небезпеки виникнення ЦД 2-го типу, призводить до більш частих побічних ефектів і більш вираженого СС-ризику [9]. Ці обставини визначають потребу в дослідженнях щодо можливостей і опрацювання альтернативних методів зниження рівня ХС ЛПНЩ, крім збільшення доз статинів, як препаратів першого вибору [10, 11].
У табл. 1 і на рис. 1 наведена основна характеристика і механізм дії нестатинових гіполіпідемічних препаратів, що використовуються в лікуванні гіперхолестеринемії (ГХС) [12].
Останніми десятиліттями виникла нова стратегія зниження рівня холестерину шляхом пригнічення абсорбції ХС за допомогою езетимібу, який блокує транспортний білок ХС — Nieman-Pick C1-Like 1 (NPC1L1). Оскільки статини підвищують всмоктування фракційного ХС, комбінована терапія з інгібіторами абсорбції холестерину вважається перспективною і здійсненною стратегією, особливо для хворих на ЦД із високим рівнем NPC1L1 [13]. На сьогодні результати низки досліджень чітко продемонстрували, що порівняно з монотерапією інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази комбінована терапія статином в поєднанні з езетимібом має більші клінічні переваги для покращення параметрів ліпідів і кардіопротекції в пацієнтів із ЦД 2-го типу з широким діапазоном чинників серцево-судинного ризику [14–20].
Езетиміб — це представник нового класу ліпідознижувальних препаратів, які селективно пригнічують інтестинальну абсорбцію ХС і відповідних рослинних стеролів. Лікарський препарат є перорально активним і має механізм дії, відмінний від інших класів гіполіпідемічних засобів (зокрема, статинів, секвестрантів жовчних кислот, фібратів і рослинних станолів). Езетиміб гальмує всмоктування [14C]-холестерину без впливу на абсорбцію ТГ, жирних кислот (ЖК), жовчних кислот, прогестерону, етинілестрадіолу або жиророзчинних вітамінів А і D [8]. Інгібуючи всмоктування ХС на рівні ворсинок слизової оболонки тонкого кишечника (шляхом взаємодії з білком NPC1L1), езетиміб знижує кількість ХС, що надходить у печінку. У відповідь на зменшення надходження холестерину печінка активує на поверхні рецептори ЛПНЩ (ЛПНЩ-рецептори), що супроводжується збільшенням кліренсу ХС ЛПНЩ із крові [21]. Ліпідознижувальний препарат бере участь у регуляції рівня ХС ЛПНЩ-рецепторів; зменшує рівень ХС ЛПНЩ на 18–20 %, ТГ (близько 10 %), незначно впливає на концентрацію ХС ЛПВЩ у крові (1–3 %) [22, 23].
Лікарський препарат після перорального прийому швидко всмоктується й інтенсивно метаболізується в тонкому кишечнику і печінці шляхом кон’югації у фармакологічно активний фенольний глюкуронід (езетиміб-глюкуронід). Максимальна концентрація в плазмі крові езетиміб-глюкуроніду спостерігається через 1–2 год, езетимібу — через 4–12 год. Період напіввиведення для езетимібу й езетиміб-глюкуроніду становить ≈ 22 год, що дозволяє призначати його один раз на добу (вранці або ввечері). Екскреція препарату і його метаболітів відбувається переважно із жовчю. За даними фармакокінетичних досліджень, не відзначено суттєвих відмінностей концентрацій езетимібу в плазмі крові в людей літнього віку, осіб чоловічої і жіночої статі або залежності концентрації препарату від прийому їжі [21, 24].
Езетиміб [8, 25]:
— ↓ ХС ЛПНЩ на 10–18 % за рахунок пригнічення абсорбції ХС з кишечника і зменшення транспортування до печінки, що призводить до підвищення експресії печінкових ЛПНЩ-рецепторів (головним чином);
— ↓ апоВ на 11–16 %;
— ↓ ХС ЛПНЩ на 25 %, загальний рівень ХС ЛПНЩ — на 34–61 % (у поєднанні зі статинами);
— ↓ ХС ЛПНЩ на 20–22 % і апоB — на 25–26 % без зниження рівня ХС ЛПВЩ (у поєднанні з фенофібратом).
У табл. 2 наведені особливості й основні характеристики інгібіторів абсорбції холестерину [25, 26].
Важливо відзначити, що монотерапія як препаратами класу інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, так і інгібіторами абсорбції ХС активує фізіологічні компенсаторні механізми, спрямовані на підтримання рівня холестерину в плазмі крові. На тлі зниження рівня холестерину, опосередкованого дією статинів, компенсаторно збільшується абсорбція ХС у кишечнику. І навпаки, гальмування абсорбції ХС у кишечнику за допомогою езетимібу може викликати компенсаторне збільшення синтезу холестерину в гепатоцитах і периферичних тканинах [21]. Отже, езетиміб пригнічує абсорбцію ХС, зменшуючи транспортування інтестинального холестерину в печінку; статини знижують синтез ХС у печінці, а разом ці механізми забезпечують додаткове зниження рівня холестерину [27, 28].
У табл. 3 наведені відомості про особливості гіполіпідемічної ефективності статинів та езетимібу [29].
У табл. 4 наведено розрахунок ступеня зниження ХС ЛПНЩ при різних варіантах гіполіпідемічної терапії [29].
У дослідженнях, які вивчали ефективність езетимібу, в основному:
— порівнювали ефективність езетимібу з плацебо;
— порівнювали езетиміб зі статином;
— або додавали езетиміб до схеми лікування препаратами інгібіторів ГМК-КоА-редуктази.
У перших двох варіантах отримані клінічні дані навряд чи можна вважати інформативними, оскільки вплив езетимібу на зниження рівня ХС є відносно слабким порівняно з ефектами статинів, а кардіопротекторні властивості інгібіторів ГМК-КоА-редуктази продемонстровано при різних захворюваннях [30–32]. У зв’язку з цим монотерапія езетимібом зазвичай не використовується. Додавання езетимібу до статину може бути добрим варіантом для подальшого зниження рівня ХС ЛПНЩ. Зокрема, повідомляється про додаткові кардіопротекторні ефекти комбінованої терапії статином у поєднанні з езетимібом порівняно з монотерапією інгібіторами ГМК-КоА-редуктази [19, 29, 33].
Міжнародні програми клінічних досліджень езетимібу в поєднанні зі статинами включали низку великих випробувань з інструментальними і твердими клінічними кінцевими точками, до основних слід віднести SEAS (2008), SHARP (2011) і IMPROVE-IT (2015) [12, 34–36].
У табл. 5 наведена інформація про основні, знакові клінічні випробування езетимібу [12].
У дослідженні IMROVE-IT (Improved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial) 18 144 хворі, госпіталізовані з приводу гострого коронарного синдрому (ГКС), які мали відносно невисокий рівень ХС ЛПНЩ (1,3–3,2 ммоль/л або 50–125 мг/дл), отримували монотерапію симвастатином або його поєднанням з езетимібом протягом семи років. Через один рік спостереження середній рівень ХС ЛПНЩ у групі комбінованої терапії становив 1,4 ммоль/л, що було на 0,4 ммоль/л менше, ніж у пацієнтів, які отримували симвастатин. У хворих, які перебували на комбінованій терапії інгібітором ГМГ-КоА-редуктази й езетимібом, спостерігалось значне зменшення показників смертності від ССЗ, ГКС, госпіталізації з приводу нестабільної стенокардії (НС), коронарної реваскуляризації та інсульту на 6,4 %, а також зниження частоти абсолютного ризику (R) розвитку серцево-судинного ускладнення або смерті внаслідок ССЗ на 2,0 % [29].
У низці досліджень показано, що езетиміб має сприятливий і/або нейтральний вплив на метаболізм глюкози в пацієнтів із ЦД 2-го типу [37, 38]. Повідомляється про позитивні ефекти езетимібу на стан ІР і рівень глікемії [28, 39, 40]. Зокрема, езетиміб у мишей KK/H1J із ЦД 2-го типу, які знаходились на дієті з високим вмістом жиру, сприяв позитивній динаміці вмісту глюкози й параметрів інсулінової резистентності. Спостерігалось збільшення концентрації глюкагоноподібного пептиду 1 (GLP-1) у сироватці крові й активних форм GLP-1 у кишечнику; відсутність змін екскреції генів мРНК, залучених у синтез GLP-1. Продемонстровано, що езетиміб значно стимулював секрецію активного GLP-1, що супроводжувалось активацією мітоген-активованого білка/кінази, яка регулюється позаклітинним сигналом (MEK)/позаклітинної сигнал-регульованої кінази (ERK). Езетиміб-стимульована секреція GLP-1 припинялась у результаті пригнічення шляху MEK/ERK за допомогою PD98059 (високоселективного інгібітору активації MEK1 in vitro). Отже, імовірно, що езетиміб задіяний у контролі глікемії шляхом стимуляції секреції GLP-1 ендокринними клітинами L-типу епітелію кишечника через сигнальний шлях MEK/ERK [41].
Повідомляється про позитивну динаміку індексу ІР — HOMA-IR (Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance) після призначення езетимібу 10 мг/добу хворим на ГХС, у 30 % з яких був діагностований ЦД 2-го типу або ПГН. Отримані результати становлять особливий інтерес у контексті доказів асоціації статинотерапії з невеликим збільшенням ризику нових випадків ЦД 2-го типу [29]. Отже, додавання езетимібу до статину було б найбільш доцільним для нейтралізації діабетогенного ефекту інгібіторів ГМК-КоА-редуктази і підвищення чутливості тканин до інсуліну.
А. Nakamura et al. (2019) повідомляють, що езетиміб знижує рівні постпрандіального інсуліну і ТГ у пацієнтів з МС і припускають, що фармакологічний препарат дає потенційні позитивні ефекти щодо ІР [28]. Результати метааналізу 16 рандомізованих контрольованих досліджень (РКД), проведеного H. Wu et al. (2018), продемонстрували, що комбіноване використання езетимібу з низькоінтенсивною терапією статинами порівняно з високоінтенсивною не супроводжувалось суттєвою різницею у змінах рівня препрандіальної глюкози й глікованого гемоглобіну (HbA1c). Автори акцентують увагу на тому, що порівняно з високоінтенсивною терапією статинами використання схеми лікування «езетиміб з низькоінтенсивною терапією інгібіторами ГМК-КоА-редуктази» протягом понад трьох місяців може позитивно впливати на стан контролю глікемії, зокрема рівень препрандіальної глюкози [40]. Однак у 2021 році опубліковані результати Propensity-Matched Nationwide Cohort Study з дослідження ефективності комбінації статинів і езетимібу порівняно з монотерапією препаратами інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази і небезпеки розвитку ССЗ, а також ЦД 2-го типу в дорослих з порушеною толерантністю до глюкози (ПТГ) [42]. Повідомляється, що хоча тривалість терапії як статинами, так і комбінацією статину з езетимібом становила не менше за шість місяців, додавання езетимібу до препарату з групи інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази порівняно з монотерапією статинами не підвищує ризик ЦД 2-го типу і характеризується нейтральним ефектом [42]. Аналогічно в ретроспективному дослідженні, яке включало 877 пацієнтів із ДЛП, високоінтенсивна терапія статинами асоціювалась з вищим ризиком уперше діагностованого ЦД 2-го типу, особливо в осіб з предіабетом, проте додавання езетимібу до інгібітору ГМГ-КоА-редуктази продемонструвало нейтральний ефект щодо стану метаболізму глюкози [43].
H. Wu et al. (2018) провели в PubMed, EMBASE і Кокранівській бібліотеці метааналіз публікацій щодо РКД, у яких здійснювалось порівняння ефективності впливу езетимібу з плацебо, додавання езетимібу до статинів або низькоінтенсивної терапії інгібітором ГМГ-КоА-редуктази в поєднанні з езетимібом або комбінованого використання езетимібу з високоінтенсивною терапією статинами на вміст препрандіальної глікемії і HbA1c. В огляд включено результати 16 рандомізованих контрольованих досліджень. Показано, що призначення езетимібу не сприяло розвитку побічних ефектів щодо вмісту глюкози натще (зважена середня різниця середніх (WMD) –0,62; 95% довірчі інтервали (CI): від –3,13 до 1,90) і HbA1c (WMD 0,07; 95% CI: від –0,07 до 0,20 %). Лікування езетимібом і використання низькоінтенсивної терапії порівняно з високоінтенсивним лікуванням інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази не супроводжувалось суттєвими змінами концентрації препрандіальної глікемії (WMD –1,78; 95% CI: від –6,33 до 2,77 %) і HbA1c (WMD –0,05; 95% CI: від –0,14 до 0,05 %). Продемонстровано, що порівняно з хворими, які перебували на високоінтенсивній терапії статинами, більш виражене зниження рівня глюкози натще спостерігалось у пацієнтів, які отримували езетиміб у поєднанні з низькоінтенсивною терапією інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази понад три місяці (WMD –7,12; 95% CI: від –13,86 до –0,38 %) [40]. Отже, результати метааналізу дозволяють стверджувати, що комбінування езетимібу з використанням низькоінтенсивної терапії статинами тривалістю понад три місяці порівняно з високоінтенсивною дає позитивну тенденцію щодо контролю глікемії.
Результати клінічного відкритого багатоцентрового дослідження EUCLID (The Effect of Switching from Statin-Monotherapy to Statin/Ezetimibe Combination Therapy on Lipid Profiles in Patients with Type 2 Diabetes and Dyslipidemia), завершеного у 2020 році, свідчать, що призначення пацієнтам із ЦД 2-го типу езетимібу додатково до статинів протягом 12 місяців не вплинуло на параметри глікемії, що свідчить про клінічну користь комбінованої терапії інгібітором ГМГ-КоА-редуктази і селективного інгібітору абсорбції ХС і фітостеролів у тонкому кишечнику. Крім того, показники вмісту залишкового холестерину, маркера атерогенних ліпідів, мали тенденцією до зниження протягом інтервалу спостереження у хворих, які досягли цільового рівня ХС ЛПНЩ через 12 місяців. Нарешті, у поточному дослідженні не спостерігалося очевидного ефекту комбінованого використання езетимібу зі статинами на вміст маркерів запалення, зокрема окисненого ХС ЛПНЩ і високочутливого С-реактивного білка (hs-CRP) [44]. Отримані результати частково узгоджуються з висновками дослідження RESEARCH Study Group (2015), у якому показано, що використання низькоінтенсивної терапії інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази в поєднанні з езетимібом, а також включення езетимібу до високоінтенсивного режиму статинотерапії покращувало атерогенні ліпідні профілі, включно з вмістом залишкового ХС [10]. Імовірно, що завдяки модуляції ліпідного обміну й атерогенних шляхів, більш тривале лікування з комбінованим використання езетимібу зі статинами також може сприяти покращанню цих показників [44].
Результати Propensity-Matched Nationwide Cohort Study (2021) показали, що призначення езетимібу на додаток до терапії статинами в дорослих пацієнтів із ПГН порівняно з монотерапією інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази не була пов’язане зі значними відмінностями щодо ризику виникнення ЦД 2-го типу і ССЗ. Автори повідомляють, що комбіноване використання езетимібу із статинами є таким ж ефективним у запобіганні ГКС та інсульту в пацієнтів із ПГН, як і монотерапія інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази [42]. У той же час продемонстровано, що додавання езетимібу до певної дози статинів сприяє покращенню СС-наслідків у дорослих пацієнтів, які недавно перенесли ГКС [29]. Підтвердженням цьому є висновки клінічного випробування Y.B. Lee et al., проведеного у 2021 році. Автори вважають, що езетиміб можна безпечно комбінувати зі статинами в пацієнтів з ПГН, особливо у хворих з незадовільною толерантністю до підвищення дози інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази [42].
K.H. Shin і H.D. Choi (2022) провели метааналіз 17 публікацій, присвячених порівняльному аналізу впливу комбінованої терапії інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази з езетимібом і монотерапії статинами на показники вмісту ліпідів і глюкози в крові, а також відмінностей у побічних ефектах, пов’язаних з лікуванням хворих на ЦД. Автори повідомили, що загалом додавання езетимібу до статину забезпечувало значно більш виражене зниження вмісту ХС ЛПНЩ, ніж монотерапія статинами (WMD 0,691; 95% CI: 0,534–0,847). Комбіноване використання езетимібу зі статинами сприяло більшим позитивним ефектам у змінах рівнів ХС ЛПВЩ, загального ХС (ЗХС), ТГ і апоВ, однак не апоA1. Крім того, комбіноване лікування супроводжувалось більш значним зменшенням рівня препрандіальної глікемії, ніж монотерапія статинами. З точки зору безпеки між двома методами терапії не було суттєвих відмінностей щодо пов’язаних з лікуванням побічних ефектів. Автори зробили висновок, що додавання езетимібу до статину порівняно з монотерапією інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази сприяє більш вираженому позитивному впливу на провідні параметри вмісту ліпідів у крові без збільшення ризику розвитку побічних ефектів [45].
Метою багатоцентрового проспективного відкритого пілотного дослідження EUCLID (The Ezetimibe add-on to statin for Usability Clinical trial on Lipid profile and Inflammation in hypercholesterolemia with Diabetes mellitus), проведеного в шести лікарнях Японії, було дослідити терапевтичний ефект переходу від монотерапії статинами до комбінованої терапії інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази з езетимібом на ліпідний і метаболічний профілі в пацієнтів із ЦД 2-го типу і ДЛП і рівнем HbA1c ≤ 9,0 %. Пацієнти із ЦД 2-го типу і ДЛП отримували протягом 12 місяців езетиміб 10 мг на добу як доповнення до основного лікування статинами. Основні висновки EUCLID: перехід від монотерапії інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази до комбінованого використання езетимібу зі статинами в пацієнтів із ЦД 2-го типу і ДЛП супроводжувався ефективним зниженням концентрації ХС ЛПНЩ без негативного впливу на показники препрандіальної глікемії; комбінована терапія більш ефективна в пацієнтів із вищим вихідним рівнем ХС ЛПНЩ порівняно з результатами, отриманими у хворих із більш низькою концентрацією ХС ЛПНЩ; пацієнти з вищим початковим рівнем ЗХС і ХС ЛПНЩ можуть потребувати подальшого інтенсивного лікування для досягнення цільового рівня ХС ЛПНЩ, особливо це стосується хворих з високим ризиком СС подій [44].
К. Torimoto et al. (2013) провели порівняльне 12-тижневе дослідження у хворих на ЦД 2-го типу з рівнем ХС ЛПНЩ ≥ 2,07 ммоль/л (80,5 мг/дл), які отримували лікування розувастатином (2,5 мг на добу). Пацієнтів розподіляли в групи: першу (додаткової терапії езетимібом у дозі 10 мг/добу) або другу (збільшення дози розувастатину до 5 мг/добу). Встановлено, що комбінована терапія розувастатином з езетимібом сприяла більш вираженому зниженню рівня ХС ЛПНЩ ( –31 % у першій і –12 % у другій групі); мщ ХС ЛПНЩ і окиснених ЛПНЩ у сироватці крові. Тільки у хворих на ЦД 2-го типу, які перебували на комбінованій терапії інгібітором ГМГ-КоА-редуктази з езетимібом, спостерігалося значне зниження рівня ТГ. Багатофакторний аналіз виявив, що додаткова терапія езетимібом сприяла більш вираженому покращанню рівня ХС ЛПНЩ. Отже, комбіноване використання езетимібу зі статинами дозволяє досягти не тільки кількісного, але і якісного покращання рівня ліпідів у сироватці крові в пацієнтів з ЦД 2-го типу, а отже, може сприяти гальмуванню прогресування атеросклерозу [46].
Y.C. Hwang et al. (2019) повідомили про результати одноцентрового рандомізованого відкритого активно-контрольованого дослідження серед 36 пацієнтів із ЦД 2-го типу, які були рандомізовані з метою монотерапії розувастатином (20 мг/добу) або комбінованого використання розувастатину з езетимібом (5 мг/10 мг/добу). Встановлено, що після 6-тижневого лікування зниження рівня ХС ЛПНЩ і апоВ були порівнянними між двома групами (р = 0,54 і р = 0,86 відповідно). Відомо, що зміни показників співвідношення aпoB/апоA1 є сильнішим провісником ССЗ, ніж параметри рутинної ліпідограми. Автори повідомляють, що зміни aпoB/апоA1 (–0,44 ± 0,16 у хворих, які перебували на монотерапії препаратом із групи інгібіторів ГМГ-КoА-редуктази, і –0,47 ± 0,25 у групі розувастатину в поєднанні з езетимібом) не відрізнялися між групами хворих. З іншого боку, зниження вмісту ТГ і вільних жирних кислот (ВЖК) було більшим у групі комбінованого використання розувастатину з езетимібом, ніж у пацієнтів, які перебували на монотерапії інгібітором ГМГ-КoА-редуктази (–10,5 мг/дл (міжквартильний діапазон (IQR) від –37,5 до 29,5) і 0,0 мкЕкв/л (IQR від –136,8 до 146,0) у групі монотерапії інгібітором ГМГ-КoА-редуктази, –49,5 мг/дл [IQR, від –108,5 до –27,5] і –170,5 мкЕкв/л [IQR від –353,0 до 0,8] у групі езетимібу в поєднанні з розувастатином, р = 0,010 і р = 0,049 відповідно). Отже, 6-тижнева комбінована низькоінтенсивна терапія розувастатином та езетимібом у пацієнтів із ЦД 2-го типу продемонструвала більш виражене зниження рівня ТГ і ВЖК порівняно з помірноінтенсивною монотерапією інгібітором ГМГ-КoА-редуктази [19]. Крім того, продемонстровано, що призначення хворим на ЦД 2-го типу 10 мг езетимібу/добу протягом 6 міс. було більш ефективним, ніж 5 мг аторвастатину/добу, щодо зменшення концентрації ВЖК у плазмі крові, незважаючи на статистично значуще зниження рівня ЗХС і ХС ЛПНЩ у пацієнтів, які перебували на монотерапії інгібітором ГМГ-КoА-редуктази [47].
У рандомізовані багатоцентрові відкриті проспективні дослідження RESEARCH Study Group (Recognized Effect of Statin and Ezetimibe therapy for Achieving the LDL-C goal) [48] і Effect of ezetimibe add-on therapy over 52 weeks extension analysis of prospective randomized trial (RESEARCH study) in type 2 diabetes subjects [49]) залучались пацієнти із ЦД 2-го типу, у яких, незважаючи на терапію 10 мг аторвастатину або 1 мг пітавастатину, не досягнуто цільового рівня ХС ЛПНЩ. Проведено аналіз ефективності зниження концентрації ХС ЛПНЩ між наступними групами пацієнтів: призначення 10 мг езетимібу в поєднанні з 1 мг півастатину або комбіноване використання 10 мг езетимібу з 10 мг аторвастатину (EAT-групи); 20 мг аторвастатину або 2 мг півастатину (DST-групи з подвійною дозою інгібітору ГМГ-КоА-редуктази). Первинний аналіз — 12 тижнів, остаточний — 52 тижні. Продемонстровано, що в EAT- і DST-групах хворих протягом 52-тижневого періоду лікування досягнуто статистично значуще зменшення концентрації ХС ЛПНЩ і hs-CRP. Важливо, що додаткова терапія езетимібом (EAT-групи) порівняно із пацієнтами, включеними в DST-групи, продемонструвала значну перевагу щодо зниження рівня ХС ЛПНЩ, ліпопротеїнів проміжної щільності (ЛППЩ), ТГ, апоВ і досягнення цільових значень ХС ЛПНЩ. Крім того, комбіноване використання езетимібу зі статинами сприяло значному зниженню концентрації мщ ЛПНЩ [49]. Отже, режим включення езетимібу до базового рівня статину показав кращі результати щодо покращання ліпідного профілю в пацієнтів із ЦД 2-го типу. Зокрема, спостерігалось більш виражене відсоткове і абсолютне зниження вмісту ХС ЛПНЩ, ніж при стратегії, застосованій у DST-групах [49]. 
Метою Multicenter Randomized Controlled PRECISE-IVUS Trial (2015) було провести порівняльне дослідження ефективності одночасного застосування езетимібу й аторвастатину з монотерапією аторвастатином у пацієнтів із ХКС, у близько 30 % з яких діагностовано цукровий діабет. Встановлено, що використання терапії езетимібом в поєднанні з аторвастатином протягом 9–12 місяців супроводжувалось більш значним зменшенням рівня ХС ЛПНЩ, попри те, що титрування аторвастатину було спрямоване на досягнення цільового рівня ХС ЛПНЩ < 70 мг/дл. Результати дослідження не виявили жодних відмінностей між групами пацієнтів у динаміці концентрації мщ ЛПНЩ або hs-CRP, однак установлено, що додаткова терапія езетимібом сприяла значному зниженню вмісту ліпопротеїнів дуже низької щільності (ЛПДНЩ) [50].
A. Razzack et al. (2021) провели пошук у базах даних (Medline, Scopus, Embase, Cochrane) з метою порівняння й узагальнення ефектів змін вмісту ліпідів у результаті комбінованого лікування езетимібом і статинами й монотерапії інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази у хворих на ЦД 2-го типу [51]. Розрахунок середньої різниці проводився з використанням дихотомічних змінних і безперервних числових даних для вибраних значень, із застосуванням моделі випадкових ефектів за методом Мантеля Хензеля. Установлено, що комбінована терапія езетимібом і статином корелювала з більшою середньою відсотковою зміною показників вмісту ХС ЛПНЩ (WMD: –17,9; 95% CI від –19,85 до –14,54; p = 0,78). Статистично значуща різниця (WMD: –20,36; 95% CI від –25,67 до –15,06; p = 0,92) спостерігалася в підгрупі симвастатину. Повідомляється про значне зменшення рівнів апоВ у пацієнтів, які знаходились на комбінованій терапії (WMD: –6,6; 95% CI від –8,40 до –3,91; p = 0,20). Крім того, не спостерігалось суттєвих відмінностей між двома методами лікування в частоті побічних ефектів, пов’язаних із прийомом препаратів. Автори дійшли висновку, що езетиміб як доповнення до монотерапії інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази сприяє значному зниженню рівнів апоВ (провісника майбутніх ССЗ), а також показників вмісту ХС ЛПНЩ [51].
N. Hong et al. у 2018 р. опублікували результати метааналізу і метарегресійного аналізу РКД за участю 50 хворих із 24 тижнями спостереження, у яких порівнювали ефекти комбінованого використання езетимібу й статинів з монотерапією препаратами з групи інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази або плацебо-контрольованої групи. Один з критеріїв включення — повідомлення про тяжкі несприятливі серцево-судинні події (MACE). Проаналізовано загалом сім випробувань із 28 191 зареєстрованим пацієнтом (7298 із ЦД 2-го типу, 25,9 %); середній період спостереження 5 років. Встановлено, що комбінована терапія езетимібом і статином у хворих на ЦД 2-го типу сприяла більш вираженому зниженню ризику MACE, ніж у пацієнтів за відсутності ЦД. Автори на підставі отриманих результатів,вважають, що комбінована терапія езетимібом і статином у пацієнтів із ЦД асоціюється з більшою користю для стану серцево-судинної системи [52].
X.Y. Miao et al. (2019) на основі метааналізу публікацій в електронних базах даних провели оцінку ефективності терапії статином і езетимібом порівняно з монотерапією препаратом із групи інгібіторів ГМГ-КoА-редуктази в зниженні поширеності ССЗ і/або цереброваскулярних захворювань у пацієнтів з ЦД/без цукрового діабету. У метааналіз включено 8 досліджень (136 893 особи; 80 790 хворих на ЦД, 85 555 без ЦД; вік 63,5 років (95% CI 61,2–65,8); 61,5 % (95% CI 55,2–67,8) чоловіків). Тривалість спостереження становила 45 місяців (95% CI 27,5–62,5). Встановлено, що ризик ССЗ був значно меншим при поєднанні езетимібу зі статином, ніж при монотерапії інгібіторами ГМГ-КoА-редуктази як при ЦД (відносний ризик (RR) 0,69; 95% CI 0,67–0,73; p < 0,00001), так і в пацієнтів без порушень вуглеводного обміну (RR 0,68; 95% CI 0,52–0,90; p = 0,006). Ризик поширеності інсульту був значно меншим при додаванні езетимібу до статину, ніж при монотерапії статинами при ЦД (RR 0,74; 95% CI 0,56–0,98; р = 0,03), однак незначно меншим у пацієнтів без ЦД (RR 0,74; 95% CI 0,39–1,41; p = 0,39). Автори дійшли висновку, що комбіноване використання езетимібу зі статинами більш ефективне в зниженні частоти ССЗ без істотної різниці між хворими на ЦД і пацієнтами без порушень вуглеводного обміну, ніж монотерапія інгібіторами ГМГ-КoА-редуктази [20].
У дослідження IMPROVE-IT («Benefit of Adding Ezetimibe to Statin Therapy on Cardiovascular Outcomes and Safety in Patients With Versus Without Diabetes Mellitus», 2018) було включено 18 144 пацієнтів, з них 4933 (27 %) хворі на ЦД 2-го типу після перенесеного протягом останніх десяти днів ГКС з рівнем ХС ЛПНШ 50–125 мг/дл (1,3–3,2 ммоль/л). Хворі були рандомізовані з метою призначення комбінованого використання езетимібу з 40 мг симвастатину або плацебо/40 мг симвастатину. Первинна кінцева точка — смерть унаслідок серцево-судинних причин/інсульту. Встановлено, що поєднання езетимібу з інгібітором ГМГ-КоА-редуктази незалежно від верифікованого діагнозу ЦД/відсутності ЦД сприяло досягненню значно нижчого середньозваженого значення середньої арифметичної медіани рівня ХС ЛПНЩ порівняно з плацебо/40 мг симвастатину. Комбіноване використання езетимібу зі статинами в пацієнтів із ЦД 2-го типу сприяла зниженню 7-річної частоти первинних кінцевих подій, визначених за допомогою кривих Каплана — Меєра, на 5,5 % в абсолютному значенні (коефіцієнт ризику (HR) 0,85; 95% CI 0,78–0,94); у пацієнтів без ЦД абсолютна різниця становила 0,7 % (HR 0,98; 95% CI 0,91–1,04). Стратифікація за шкалою ризику TIMI (Thrombolysis in Myocardial Infarction) Risk Score for Secondary Prevention (шкала Morrow і Antman для ГКС з підйомом сегмента ST) виявила, що в усіх хворих на ЦД 2-го типу, які використовували комбінацію езетимібу із статинами, незалежно від ступеня ризику спостерігався позитивний ефект. Дані IMPROVE-IT свідчать, що результати комбінованої терапії езетимібу з препаратом із групи інгібіторів ГМГ-КoА-редуктази значно більш значимі у хворих на ЦД і пацієнтів групи високого ризику без діагностованих порушень вуглеводного обміну [27]. Отже, у хворих на ЦД спостерігалась значно більша відносна й абсолютна користь щодо покращання наслідків ССЗ, ніж у пацієнтів без ЦД, яка була зумовлена зменшенням частоти гострих ішемічних подій, включно з ГКС та ішемічним інсультом. Важливо, що переваги езетимібу досягнуті без збільшення випадків безпеки порівняно з плацебо [27].
Мета дослідження M. Yu et al. (2020) полягала в тому, щоб у результаті пошуку в PubMed і EMBASE порівняти й узагальнити ефекти зміни вмісту ліпідів у результаті комбінованого лікування езетимібом і статинами (E/S) і монотерапії подвійною дозою препарату з групи інгібіторів ГМГ-КoА-редуктази (D/S) у пацієнтів з гіперхолестеринемією [53]. Проведено аналіз результатів лише рандомізованих плацебо-контрольованих подвійно сліпих клінічних досліджень, у яких досліджували зміни концентрації ХС ЛПНЩ, ЗХС і ХС ЛПВЩ. Первинною кінцевою точкою РКД були рівні ХС ЛПНЩ, ЗХС і ХС ЛПВЩ, у кінцевій точці виражені як середнє значення й стандартне відхилення. Загалом проведено метааналіз результатів 11 РКД із 1926 дорослими пацієнтами з ГХС, рандомізованими для призначення езетимібу 10 мг у поєднанні зі статинами або подвійної дози інгібіторів ГМГ-КoА-редуктази. Отримані результати свідчать, що в пацієнтів E/S групи порівняно з D/S зафіксовано значно нижчий рівень ХС ЛПНЩ (зважена різниця середніх (MD) = –13,14 мг/дл; 95% CI від –16,83 до –9,44), p = 0,00001) і концентрацію ЗХС (MD = –23,79 мг/дл; 95% CI від –38,65 до –8,93), p = 0,002) від вихідного рівня. Крім того, не спостерігалося суттєвих відмінностей між показниками вмісту ХС ЛПВЩ. Комбіноване використання езетимібу з 10 мг аторвастатину (MD = –16,98 мг/дл, p < 0,0001) або 20 симвастатину (MD = –17,35 мг/дл, p < 0,0001) показало сильнішу здатність знижувати рівень ХС ЛПНЩ, ніж поєднання езетимібу з 10 мг розувастатину (MD = –9,29 мг/дл, p = 0,05). Ефективність короткострокового (6–16 тижнів) і тривалого (52 тижні) лікування не виявила істотних відмінностей у вмісті ХС ЛПНЩ між двома групами. Отже, комбіноване використання езетимібу зі статинами є більш ефективним у зниженні концентрації ХС ЛПНЩ і ЗХС у крові в пацієнтів з ГХС, ніж використання подвійної дози препарату з групи інгібіторів ГМГ-КoА-редуктази [53].
Численні дослідження присвячені вивченню особливостей гіполіпідемічних ефектів і безпеки комбінованої терапії езетимібом і статином, а також високоінтенсивної терапії інгібітором ГМГ-КoА-редуктази у хворих на ЦД 2-го типу з високим СС-ризиком, однак результати цих досліджень суперечливі й непереконливі. До знакових випробувань слід віднести дослідження «Effect of ezetimibe add-on therapy over 52 weeks extension analysis of prospective randomized trial (RESEARCH study) in type 2 diabetes subjects», проведене K. Sakamoto et al. у 2017 році. Автори повідомляють, що реєструвалось підвищення активності печінкових трансаміназ, але в пацієнтів не спостерігався значний клінічний ризик розвитку гепатиту. Терапія езетимібом загалом добре переноситься, а профіль безпеки лікарського засобу (співвідношення користь/ризик) відповідає аналогічному при високоінтенсивній терапії статинами [49].
Y. Zhu et al. (2020) провели метааналіз результатів 14 РКД серед 3105 пацієнтів з високим ризиком ССЗ. Мета: оцінка ефективності комбінованої терапії езетимібом і статином у дозі 10 мг порівняно з високоінтенсивною терапією 40 мг аторвастатину в пацієнтів з гіперхолестеринемією. Продемонстровано, що ефективність комбінованої терапії езетимібом і аторвастатином у дозі 10 мг у зниженні рівнів ХС ЛПНЩ, ХС не-ЛПВЩ — параметра, що комплексно оцінює всі потенційно атерогенні фракції ліпопротеїнів (ЛПНЩ, ТГ, ЛПДНЩ, ЛППЩ), ЗХС і ТГ була значно кращою, ніж монотерапії подвійною дозою аторвастатину. Отримані результати свідчать, що гіполіпідемічна активність комбінованого використання езетимібу зі статинами є більш ефективною. Крім того, не виявивлено суттєвої, статистично значущої різниці в змінах активності аланінамінотрансферази, аспартатамінотрансферази і креатинфосфокінази — чутливих біомаркерів пошкодження гепатоцитів або м’язових клітин [54].
У табл. 6 подано рекомендації European Society of Cardiology (ESC)/European Association for the Study of Diabetes (EASD) щодо особливостей ліпідознижувальної терапії ДЛП у пацієнтів із ЦД [7].
ESC (2021) пропонує, подібно до профілактики ССЗ у здорових людей, поетапний підхід до контролю ліпідів залежно від ризику, очікуваної користі протягом усього життя, супутніх захворювань і переваг гіполіпідемічної терапії в конкретного пацієнта [55]. 
Відповідно до цих рекомендацій для пацієнтів зі встановленим діагнозом АССЗ і для хворих на ЦД із дуже високим ризиком (з діагностованим АССЗ або тяжким ураженням органів-мішеней) цільове значення ХС ЛПНЩ повинно становити < 1,4 ммоль/л (або зниження вихідного показника на ≥ 50 %); для пацієнтів із ЦД > 40 років і високим ризиком — 1,8 ммоль/л (або зниження вихідного показника на ≥ 50 %) [55].
У цьому документі подані рекомендації для відносно здорових людей віком > 70 років із дуже високим і високим ризиком ССЗ: цим категоріям слід підтримувати вміст ХС ЛПНЩ на рівні < 1,4 ммоль/л і < 1,8 ммоль/л відповідно або знижувати вихідний показник на ≥ 50 %. Якщо цільовий рівень ХС ЛПНЩ не досягнуто, слід розглянути можливість комбінації статинів з езетимібом. У пацієнтів з ЦД, які не досягають цільових показників ХС ЛПНЩ за допомогою статинів і/або езетимібу, можна використовувати інгібітори пропротеїнової конвертази субтилізин/кексин типу 9 (PCSK9) [55] (табл. 7).
У березні 2022 р. J.J. Joseph et al. оприлюднили позицію American Heart Association (AHA) щодо провідних принципів менеджменту чинників ризику ССЗ у дорослих із ЦД 2-го типу. Зокрема повідомляється, що хворим на ЦД 2-го типу з факторами дуже високого ризику AССЗ (множинні чинники ризику АССЗ або одна велика подія АССЗ і принаймні один інший чинник високого ризику АССЗ (вік > 65 років, сімейна ГХС, АГ, паління, застійна серцева недостатність в анамнезі)), які отримують максимально переносимі дози статинів, інгібітори ГМГ-КoА-редуктази доцільно комбінувати з езетимібом (клас IIa). Езетиміб вважається оптимальним початковим фармакологічним агентом з огляду на результати IMPROVE-IT щодо позитивного впливу комбінованої терапії на зменшення частоти кардіоваскулярних подій [2, 29]. Включення езетимібу до помірноінтенсивної терапії статинами може сприяти зниженню рівня ХС ЛПНЩ, аналогічному такому при використанні високоінтенсивної терапії інгібіторами ГМГ-КoА-редуктази. У дорослих із ЦД 2-го типу і 10-річним ризиком АССЗ ≥ 20 % раціональним може бути додавання езетимібу до максимально переносимої терапії статинами. Мета — зниження рівня ХС ЛПНЩ на ≥ 50 % [2, 56].
Отже, комбіноване використання низькоінтенсивної або помірноінтенсивної терапії статинами й езетимібом задіює два комплементарні один щодо одного механізми: зниження внутрішньоклітинної концентрації ХС з посиленням захоплення ХС ЛПНЩ гепатоцитами (за рахунок дії інгібіторів ГМГ-КoА-редуктази) і зниження абсорбції ХС у кишечнику (дія езетимібу). Ці механізми діють синергічно («подвійне пригнічення холестерину») і можуть забезпечити такий же сумарний ефект, як при використанні високоінтенсивної терапії статинами — зниження рівня ХС ЛПНЩ на 45–65 % від вихідних значень. Безпека комбінованої терапії еквівалентна безпеці монотерапії інгібіторами ГМГ-КoА-редуктази в аналогічних дозах. Ця комбінація, як правило, переноситься краще, ніж високі дози інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, і має переваги у хворих з ризиком розвитку міопатії та статин-індукованого ЦД 2-го типу [21, 57, 58].
Отже, попри деякі застереження, езетиміб залишається препаратом вибору в арсеналі фармакологічних агентів за відсутності досягнення цільового рівня ХС ЛПНЩ при монотерапії інгібіторами ГМГ-КoА-редуктази. Комбіноване використання езетимібу зі статинами є ефективним для зниження ризику виникнення серцево-судинних ускладнень у хворих на ЦД 2-го типу з ХКС і ГКС в анамнезі [19, 27, 59, 60]. Подальші дослідження, включно з РКД, необхідні для підтвердження переваги езетимібу в поєднанні з інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази порівняно з монотерапією статинами.
Конфлікт інтересів. Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів і власної фінансової зацікавленості при підготовці даної статті.
Конкурентні інтереси: фінансуючі організації не відігравали жодної ролі при написанні статті або прийнятті рішення подати звіт для публікації.
Участь авторів у підготовці статті: В.О. Сергієнко — концепція і дизайн, написання тексту, редагування; О.О. Сергієнко — концепція і дизайн, аналіз літератури, написання тексту, редагування.
 
Отримано/Received 15.06.2022
Рецензовано/Revised 27.07.2022
Прийнято до друку/Accepted 09.08.2022

Список литературы

  1. Sabatine M.S., Giugliano R.P., Keech A.C., Honarpour N., Wiviott S.D., Murphy S.A., Kuder J.F. et al.; FOURIER Steering Committee and Investigators. Evolocumab and Clinical Outcomes in Patients with Cardiovascular Disease. N. Engl. J. Med. 2017 May 4. 376(18). 1713-1722. doi: 10.1056/NEJMoa1615664.
  2. Joseph J.J., Deedwania P., Acharya T., Aguilar D., Bhatt D.L., Chyun D.A., Di Palo K.E. et al.; American Heart Association Diabetes Committee of the Council on Lifestyle and Cardiometabolic Health; Council on Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology; Council on Clinical Cardiology; and Council on Hypertension. Comprehensive Management of Cardiovascular Risk Factors for Adults With Type 2 Diabetes: A Scientific Statement From the American Heart Association. Circulation. 2022 Mar. 145(9). e722-e759. doi: 10.1161/CIR.0000000000001040.
  3. Veilleux A., Grenier E., Marceau P., Carpentier A.C., Richard D., Levy E. Intestinal lipid handling: evidence and implication of insulin signaling abnormalities in human obese subjects. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2014 Mar. 34(3). 644-653. doi: 10.1161/ATVBAHA.113.302993.
  4. Sahebkar A., Simental-Mendía L.E., Pedone C., Ferretti G., Nachtigal P., Bo S., Derosa G. et al. Statin therapy and plasma free fatty acids: a systematic review and meta-analysis of controlled clinical trials. Br. J. Clin. Pharmacol. 2016 May. 81(5). 807-818. doi: 10.1111/bcp.12854.
  5. Cai R., Yuan Y., Sun J., Xia W., Huang R., Tian S., Dong X. et al. Statins worsen glycemic control of T2DM in target LDL-c level and LDL-c reduction dependent manners: a meta-analysis. Expert Opin. Pharmacother. 2016 Oct. 17(14). 1839-1849. doi: 10.1080/14656566.2016.1220539.
  6. Cui J.Y., Zhou R.R., Han S., Wang T.S., Wang L.Q., Xie X.H. Statin therapy on glycemic control in type 2 diabetic patients: A network meta-analysis. J. Clin. Pharm. Ther. 2018 Aug. 43(4). 556-570. doi: 10.1111/jcpt.12690.
  7. Mach F., Baigent C., Catapano A.L., Koskinas K.C., Casula M., Badimon L., Chapman M.J. et al. ESC Scientific Document Group. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. Eur. Heart J. 2020 Jan 1. 41(1). 111-188. doi: 10.1093/eurheartj/ehz455.
  8. Serhiyenko V.A., Serhiyenko A.A. Diabetes and Cardiovascular Diseases. Lviv: Kvart, 2022. 352 с. ISBN 978-617-7196-32-6. (in Ukrainian)
  9. Dormuth C.R., Filion K.B., Paterson J.M., James M.T., Teare G.F., Raymond C.B., Rahme E. et al.; Canadian Network for Observational Drug Effect Studies Investigators. Higher potency statins and the risk of new diabetes: multicentre, observational study of administrative databases. BMJ. 2014 May 29. 348. g3244. doi: 10.1136/bmj.g3244.
  10. Sakamoto K., Kawamura M., Kohro T., Omura M., Watanabe T., Ashidate K., Horiuchi T. et al.; RESEARCH Study Group. Effect of Ezetimibe on LDL-C Lowering and Atherogenic Lipoprotein Profiles in Type 2 Diabetic Patients Poorly Controlled by Statins. PLoS One. 2015 Sep 23. 10(9). e0138332. doi: 10.1371/journal.pone.0138332.
  11. Tsunoda F., Asztalos I.B., Horvath K.V., Steiner G., Schaefer E.J., Asztalos B.F. Fenofibrate, HDL, and cardiovascular disease in Type-2 diabetes: The DAIS trial. Atherosclerosis. 2016 Apr. 247. 35-39. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2016.01.028.
  12. Bardolia C., Amin N.S., Turgeon J. Emerging Non-statin Treatment Options for Lowering Low-Density Lipoprotein Cholesterol. Front. Cardiovasc. Med. 2021 Nov 17. 8. 789931. doi: 10.3389/fcvm.2021.789931.
  13. De Luca L., Corsini A., Uguccioni M., Colivicchi F. Statins plus ezetimibe in the era of proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 inhibitors. Kardiol. Pol. 2020 Sep 25. 78(9). 850-860. doi: 10.33963/KP.15529.
  14. Le N.A., Tomassini J.E., Tershakovec A.M., Neff D.R., Wilson P.W. Effect of Switching From Statin Monotherapy to Ezetimibe/Simvastatin Combination Therapy Compared With Other Intensified Lipid-Lowering Strategies on Lipoprotein Subclasses in Diabetic Patients With Symptomatic Cardiovascular Disease. J. Am. Heart Assoc. 2015 Oct 20. 4(10). e001675. doi: 10.1161/JAHA.114.001675.
  15. Chang S.H., Wu L.S., Lee C.H., Kuo C.T., Liu J.R., Wen M.S., Chen W.J. et al. Simvastatin-ezetimibe combination therapy is associated with a lower rate of major adverse cardiac events in type 2 diabetics than high potency statins alone: A population-based dynamic cohort study. Int. J. Cardiol. 2015. 190. 20-25. doi: 10.1016/j.ijcard.2015.04.121.
  16. Liu C.H., Chen T.H., Lin M.S., Hung M.J., Chung C.M., Cherng W.J., Lee T.H. et al. Ezetimibe-Simvastatin Therapy Reduce Recurrent Ischemic Stroke Risks in Type 2 Diabetic Patients. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2016 Aug. 101(8). 2994-3001. doi: 10.1210/jc.2016-1831.
  17. Ahmed O., Littmann K., Gustafsson U., Pramfalk C., Öörni K., Larsson L., Minniti M.E. et al. Ezetimibe in Combination With Simvastatin Reduces Remnant Cholesterol Without Affecting Biliary. J. Am. Heart Assoc. 2018. 7(24). e009876.
  18. Huang Z., Li Q., Ye W., Zhang Q., Li X. Efficacy and Safety of Ezetimibe in Combination with Atorvastatin for Acute Coronary Syndrome Patients Accompanied with Type 2 Diabetes: A Single-Center, Non-randomized Cohort Study. Chem. Pharm. Bull. (Tokyo). 2019. 67(5). 419-425. doi: 10.1248/cpb.c18-00685.
  19. Hwang Y.C., Jun J.E., Jeong I.K., Ahn K.J., Chung H.Y. Comparison of the Efficacy of Rosuvastatin Monotherapy 20 mg with Rosuvastatin 5 mg and Ezetimibe 10 mg Combination Therapy on Lipid Parameters in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus. Diabetes Metab. J. 2019 Oct. 43(5). 582-589. doi: 10.4093/dmj.2018.0124.
  20. Miao X.Y., Liu H.Z., Jin M.M., Sun B.R., Tian H., Li J., Li N. et al. A comparative meta-analysis of the efficacy of statin-ezetimibe co-therapy versus statin monotherapy in reducing cardiovascular and cerebrovascular adverse events in patients with type 2 diabetes mellitus. Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2019 Mar. 23(5). 2302-2310. doi: 10.26355/eurrev_201903_17279.
  21. Hammersley D., Signy M. Ezetimibe: an update on its clinical usefulness in specific patient groups. Ther. Adv. Chronic. Dis. 2017 Jan. 8(1). 4-11. doi: 10.1177/2040622316672544.
  22. Ciriacks K., Coly G., Krishnaswami S., Patel S.B., Kidambi S. Effects of simvastatin and ezetimibe in lowering low-density lipoprotein cholesterol in subjects with type 1 and type 2 diabetes mellitus. Metab. Syndr. Relat. Disord. 2015. 13(2). 84-90. doi: 10.1089/met.2014.0114.
  23. Pradhan A., Bhandari M., Sethi R. Ezetimibe, and Improving Cardiovascular Outcomes: Current Evidence and Perspectives. Cardiol. Res Pract. 2020 Jun 28. 2020. 9815016. doi: 10.1155/2020/9815016.
  24. Huang C.S., Yu X., Fordstrom P., Choi K., Chung B.C., Roh S.H., Chiu W. et al. Cryo-EM structures of NPC1L1 reveal mechanisms of cholesterol transport and ezetimibe inhibition. Sci Adv. 2020 Jun 19. 6(25). eabb1989. doi: 10.1126/sciadv.abb1989.
  25. Cosentino F., Grant P.J., Aboyans V., Bailey C.J., Ceriello A., Delgado V., Federici M. et al.; ESC Scientific Document Group. 2019 ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD. Eur. Heart J. 2020 Jan 7. 41(2). 255-323. doi: 10.1093/eurheartj/ehz486.
  26. Jellinger P.S. American Association of Clinical Endocrinologists/American College of Endocrinology Management of Dyslipidemia and Prevention of Cardiovascular Disease Clinical Practice Guidelines. Diabetes Spectr. 2018 Aug. 31(3). 234-245. doi: 10.2337/ds18-0009.
  27. Giugliano R.P., Cannon C.P., Blazing M.A., Nicolau J.C., Corbalán R., Špinar J., Park J.G. et al.; IMPROVE-IT (Improved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial) Investigators. Benefit of Adding Ezetimibe to Statin Therapy on Cardiovascular Outcomes and Safety in Patients With Versus Without Diabetes Mellitus: Results From IMPROVE-IT (Improved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial). Circulation. 2018 Apr 10. 137(15). 1571-1582. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.117.030950.
  28. Nakamura A., Sato K., Kanazawa M., Kondo M., Endo H., Takahashi T., Nozaki E. Impact of decreased insulin resistance by ezetimibe on postprandial lipid profiles and endothelial functions in obese, non-diabetic-metabolic syndrome patients with coronary artery disease. Heart Vessels. 2019 Jun. 34(6). 916-925. doi: 10.1007/s00380-018-1319-x.
  29. Cannon C.P., Blazing M.A., Giugliano R.P., McCagg A., White J.A., Theroux P., Darius H. et al.; IMPROVE-IT Investigators. Ezetimibe Added to Statin Therapy after Acute Coronary Syndromes. N. Engl. J. Med. 2015 Jun 18. 372(25). 2387-2397. doi: 10.1056/NEJMoa1410489.
  30. Rudofsky G., Reismann P., Groener J.B., Djuric Z., Fleming T., Metzner C., Grafe I.A. et al. Identical LDL-cholesterol lowering but non-identical effects on NF-κB activity: High dose simvastatin vs combination therapy with ezetimibe. Atherosclerosis. 2012 Jul. 223(1). 190-196. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2012.04.003.
  31. Wang J., Ai X.B., Wang F., Zou Y.W., Li L., Yi X.L. Efficacy of ezetimibe combined with atorvastatin in the treatment of carotid artery plaque in patients with type 2 diabetes mellitus complicated with coronary heart disease. Int. Angiol. 2017 Oct. 36(5). 467-473. doi: 10.23736/S0392-9590.17.03818-4.
  32. Yang Y.J., Lee S.H., Kim B.S., Cho Y.K., Cho H.J., Cho K.I., Kim S.Y. et al. Combination Therapy of Rosuvastatin and Ezetimibe in Patients with High Cardiovascular Risk. Clin. Ther. 2017 Jan. 39(1). 107-117. doi: 10.1016/j.clinthera.2016.11.014.
  33. Swindle J.P., Ye X., Mallick R., Song R., Horstman T., Bays H.E. Colesevelam, Ezetimibe, and Patients With Type 2 Diabetes Mellitus: Characteristics and Clinical Outcomes From a Health Care Database. Ann. Pharmacother. 2014 Jul. 48(7). 847-855. doi: 10.1177/1060028014531737.
  34. Krysiak R., Zmuda W., Okopien B. The effect of simvastatin-ezetimibe combination therapy on adipose tissue hormones and systemic inflammation in patients with isolated hypercholesterolemia. Cardiovasc. Ther. 2014 Apr. 32(2). 40-46. doi: 10.1111/1755-5922.12057.
  35. Rizos C.V., Kostapanos M.S., Rizos E.C., Tselepis A.D., Elisaf M.S. The effect of rosuvastatin on low-density lipoprotein subfractions in patients with impaired fasting glucose. J. Cardiovasc. Pharmacol. Ther. 2015 May. 20(3). 276-283. doi: 10.1177/1074248414549419.
  36. Kim K.J., Kim S.H., Yoon Y.W., Rha S.W., Hong S.J., Kwak C.H., Kim W. et al. Effect of fixed-dose combinations of ezetimibe plus rosuvastatin in patients with primary hypercholesterolemia: MRS-ROZE (Multicenter Randomized Study of ROsuvastatin and eZEtimibe). Cardiovasc. Ther. 2016 Oct. 34(5). 371-382. doi: 10.1111/1755-5922.12213.
  37. Tsunoda T., Nozue T., Yamada M., Mizuguchi I., Sasaki M., Michishita I. Effects of ezetimibe on atherogenic lipoproteins and glucose metabolism in patients with diabetes and glucose intolerance. Diabetes Res Clin. Pract. 2013 Apr. 100(1). 46-52. doi: 10.1016/j.diabres.2012.12.026.
  38. Saito I., Azuma K., Kakikawa T., Oshima N., Hanson M.E., Tershakovec A.M. A randomized, double-blind, placebo-controlled study of the effect of ezetimibe on glucose metabolism in subjects with type 2 diabetes mellitus and hypercholesterolemia. Lipids Health Dis. 2015 May 1. 14. 40. doi: 10.1186/s12944-015-0036-z.
  39. Zafrir B., Jain M. Lipid-lowering therapies, glucose control and incident diabetes: evidence, mechanisms, and clinical implications. Cardiovasc. Drugs Ther. 2014 Aug. 28(4). 361-77. doi: 10.1007/s10557-014-6534-9.
  40. Wu H., Shang H., Wu J. Effect of ezetimibe on glycemic control: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Endocrine. 2018 May. 60(2). 229-239. doi: 10.1007/s12020-018-1541-4.
  41. Chang E., Kim L., Choi J.M., Park S.E., Rhee E.J., Lee W.Y., Oh K.W. et al. Ezetimibe stimulates intestinal glucagon-like peptide 1 secretion via the MEK/ERK pathway rather than dipeptidyl peptidase 4 inhibition. Metabolism. 2015 May. 64(5). 633-641. doi: 10.1016/j.metabol.2015.02.001.
  42. Lee Y.B., Kim B., Han K., Kim J.A., Roh E., Hong S.H., Choi K.M. et al. Combination of Statin and Ezetimibe versus Statin Monotherapy on Cardiovascular Disease and Type 2 Diabetes Incidence among Adults with Impaired Fasting Glucose: a Propensity-Matched Nationwide Cohort Study. J. Lipid Atheroscler. 2021 Sep. 10(3). 303-312. doi: 10.12997/jla.2021.10.3.303.
  43. Barkas F., Elisaf M., Liberopoulos E., Klouras E., Liamis G., Rizos E.C. Statin therapy with or without ezetimibe and the progression to diabetes. J. Clin. Lipidol. 2016 Mar-Apr. 10(2). 306-313. doi: 10.1016/j.jacl.2015.11.015.
  44. Takeshita M., Tanaka A., Kawagushi A., Sato K., Toyoda S., Inoue T., Node K., On behalf of the EUCLID Study Investigators. The effect of switching from statin-monotherapy to statin/ezetimibe combination therapy on lipid profiles in patients with type 2 diabetes and dyslipidemia: a multicenter open-label study (EUCLID). Vasc. Fail. 2020 Jan. 4(1). 22-31. doi: 10.30548/vascfail.4.1_22.
  45. Shin K.H., Choi H.D. Comparison of Efficacy and Safety of Statin-Ezetimibe Combination Therapy with Statin Monotherapy in Patients with Diabetes: A Meta-Analysis of Randomized Controlled Studies. Am. J. Cardiovasc. Drugs. 2022 Jul. 22(4). 395-406. doi: 10.1007/s40256-021-00516-3. 
  46. Torimoto K., Okada Y., Mori H., Hajime M., Tanaka K., Kurozumi A., Narisawa M. et al. Efficacy of combination of Ezetimibe 10 mg and rosuvastatin 2.5 mg versus rosuvastatin 5 mg monotherapy for hypercholesterolemia in patients with type 2 diabetes. Lipids Health Dis. 2013 Sep 22. 12. 137. doi: 10.1186/1476-511X-12-137.
  47. Sugiyama S., Jinnouchi H., Hieshima K., Kurinami N., Suzuki T., Miyamoto F., Kajiwara K. et al. A pilot study of ezetimibe vs. atorvastatin for improving peripheral microvascular endothelial function in stable patients with type 2 diabetes mellitus. Lipids Health Dis. 2015 Apr 23. 14. 37. doi: 10.1186/s12944-015-0028-z.
  48. Inazawa T., Sakamoto K., Kohro T., Iijima R., Kitazawa T., Hirano T., Kawamura M. et al.; RESEARCH Study Group. RESEARCH (Recognized effect of Statin and ezetimibe therapy for achieving LDL-C Goal), a randomized, doctor-oriented, multicenter trial to compare the effects of higher-dose statin versus ezetimibe-plus-statin on the serum LDL-C concentration of Japanese type-2 diabetes patients design and rationale. Lipids Health Dis. 2013 Oct 5. 12. 142. doi: 10.1186/1476-511X-12-142.
  49. Sakamoto K., Kawamura M., Watanabe T., Ashidate K., Kohro T., Tanaka A., Mori Y. et al.; RESEARCH Study Group. Effect of ezetimibe add-on therapy over 52 weeks extension analysis of prospective randomized trial (RESEARCH study) in type 2 diabetes subjects. Lipids Health Dis. 2017 Jun 24. 16(1). 122. doi: 10.1186/s12944-017-0508-4.
  50. Tsujita K., Sugiyama S., Sumida H., Shimomura H., Yamashita T., Yamanaga K., Komura N. et al.; PRECISE-IVUS Investigators. Impact of Dual Lipid-Lowering Strategy with Ezetimibe and Atorvastatin on Coronary Plaque Regression in Patients With Percutaneous Coronary Intervention: The Multicenter Randomized Controlled PRECISE-IVUS Trial. J. Am. Coll. Cardiol. 2015 Aug 4. 66(5). 495-507. doi: 10.1016/j.jacc.2015.05.065.
  51. Razzack A., Ahmed F., Thompson A., Mandava S., Abraham V.A., Panday P., Pacha F. Synergistic effect of ezetimibe and statin on lipoproteins in patients with type 2 diabetes mellitus-a systematic review and meta-analysis. J. Am. Coll. Cardiol. 2021 May. 77 (18 Suppl. 1). 1618. doi: 10.1016/S0735-1097(21)02975-2.
  52. Hong N., Lee Y.H., Tsujita K., Gonzalez J.A., Gonzalez J.A., Kramer C.M., Kovarnik T., Kouvelos G.N. et al. Comparison of the Effects of Ezetimibe-Statin Combination Therapy on Major Adverse Cardiovascular Events in Patients with and without Diabetes: A Meta-Analysis. Endocrinol. Metab. (Seoul). 2018 Jun. 33(2). 219-227. doi: 10.3803/EnM.2018.33.2.219.
  53. Yu M., Liang C., Kong Q., Wang Y., Li M. Efficacy of combination therapy with ezetimibe and statins versus a double dose of statin monotherapy in participants with hypercholesterolemia: a meta-analysis of literature. Lipids Health Dis. 2020 Jan 4. 19(1). 1. doi: 10.1186/s12944-019-1182-5.
  54. Zhu Y., Hu H., Yang J., Yao Q., Xu H., Yu Y., Liu T. et al. The efficacy and safety of statin in combination with ezetimibe compared with double-dose statin in patients with high cardiovascular risk: A meta-analysis. Bosn. J. Basic Med. Sci. 2020 May 1. 20(2). 169-182. doi: 10.17305/bjbms.2019.4437.
  55. Visseren F.L.J., Mach F., Smulders Y.M., Carballo D., Koskinas K.C., Bäck M., Benetos A. et al.; ESC National Cardiac Societies; ESC Scientific Document Group. 2021 ESC Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. Eur. Heart J. 2021 Sep 7. 42(34). 3227-3237. doi: 10.1093/eurheartj/ehab484.
  56. Grundy S.M., Stone N.J., Bailey A.L., Beam C., Birtcher K.K., Blumenthal R.S., Braun L.T. et al. 2018 AHA/ACC/AACVPR/AAPA/ABC/ACPM/ADA/AGS/APhA/ASPC/NLA/PCNA guideline on the management of blood cholesterol: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. Circulation. 2019. 139. e1082-e1143. doi: 10.1161/CIR.0000000000000625.
  57. Luo L., Yuan X., Huang W., Ren F., Zhu H., Zheng Y., Tang L. Safety of coadministration of ezetimibe and statins in patients with hypercholesterolaemia: a meta-analysis. Intern. Med. J. 2015 May. 45(5). 546-557. doi: 10.1111/imj.12706.
  58. Nishikido T., Oyama J., Keida T., Ohira H., Node K. High-dose statin therapy with rosuvastatin reduces small dense LDL and MDA-LDL: The Standard versus high-dose therApy with Rosuvastatin for lipiD lowering (SARD) trial. J. Cardiol. 2016 Apr. 67(4). 340-346. doi: 10.1016/j.jjcc.2015.05.017.
  59. Guimarães E.S., Cerda A., Dorea E.L., Bernik M.M.S., Gusukuma M.C., Pinto G.A., Fajardo C.M. et al. Effects of short-term add-on ezetimibe to statin treatment on expression of adipokines and inflammatory markers in diabetic and dyslipidemic patients. Cardiovasc. Ther. 2017 Dec. 35(6). e12307. doi: 10.1111/1755-5922.12307.
  60. Rhee E.J. Recent dyslipidemia guidelines for patients with diabetes mellitus. Precis Future Med. 2020. 4(4). 133-140. doi: 10.23838/pfm.2020.00100.

Вернуться к номеру

Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.