Журнал «Здоровье ребенка» Том 17, №6, 2022

Вернуться к номеру

Фізіологічна роль та діагностичне значення антимюллерового гормона в педіатрії

Авторы: Сорокман Т.В., Хлуновська Л.Ю., Колєснік Д.І., Остапчук В.Г.
Буковинський державний медичний університет, м. Чернівці, Україна

Рубрики: Педиатрия/Неонатология

Разделы: Справочник специалиста

Версия для печати


Резюме

Актуальність. Антимюллерів гормон (АМГ) сьогодні набув популярності як маркер оваріального резерву. Важливим є визначення місця і ролі АМГ у дітей. Мета роботи: провести аналіз даних наукової літератури щодо ролі АМГ у педіатричній практиці. Матеріали та методи. Автори провели огляд літератури в PubMed, обмежившись статтями англійською мовою та оновленням пошуку в лютому 2022 року. Пошуковим терміном був «антимюллерів гормон». Загалом було виявлено 437 рукописів, включаючи 37 оглядових статей. Поступово звузили пошук із фільтрами клінічних досліджень та систематичних оглядів до 75 статей. Потім списки літератури оригінальних та оглядових статей були перевірені для забезпечення повноти огляду. АМГ відповідає за диференціювання гонад, провокує регресію мюллерових проток у плода чоловічої статі, корелює з каріотипом, статевим розвитком, рівнем лютеїнізуючого гормона, фолікулостимулюючого гормона (ФСГ), а його рівні в сироватці відображають резерв яєчників навіть у дитинстві. Рівень АМГ у сироватці крові високий від внутрішньоутробного періоду до статевого дозрівання. У постнатальному періоді секреція АМГ яєчками стимулюється ФСГ і сильно пригнічується андрогенами. АМГ має клінічну цінність як маркер тестикулярної тканини в чоловіків iз відмінностями в статевому розвитку та крипторхізмом, а також при оцінці персистуючого синдрому мюллерової протоки. Визначення АМГ є корисним для оцінки функції статевих залоз без необхідності проведення стимуляційних тестів й орієнтує лікаря при встановленні етіологічного діагнозу дитячого чоловічого гіпогонадизму. У жінок АМГ використовується як прогностичний маркер оваріального резерву та фертильності. Використання критеріїв, розроблених для дорослих жінок, є проблематичним для дівчат-підлітків, оскільки клінічні ознаки, пов’язані із синдромом полікістозних яєчників (СПКЯ), є нормальними явищами статевого дозрівання. АМГ може бути використаним як додатковий критерій у діагностиці СПКЯ у підлітків. Однак відсутність міжнародного стандарту для АМГ обмежує порівняння між аналізами АМГ. Висновки. АМГ має широку клінічну діагностичну корисність у педіатрії, але інтерпретація часто є складною та має здійснюватися в контексті не лише віку та статі, а й стадії розвитку та статевого дозрівання дитини. Визнання ролі АМГ за межами розвитку та дозрівання статевих залоз може започаткувати нові діагностичні та терапевтичні застосування, які ще більше розширять його використання в педіатричній практиці.

Background. Anti-Mullerian hormone (AMH) has now gained popularity as a marker of ovarian reserve. It is important to determine the place and role of AMH in children. The purpose of this work was to analyze the data of the scientific literature on the role of AMH in pediatric practice. Materials and methods. A review of the literature in PubMed was conducted, limiting itself to articles in English and updating the search in February 2022. The search term was “anti-Mullerian hormone”. A total of 437 manuscripts were found, including 37 review articles. The search was gradually narrowed with filters of clinical trials and systematic reviews to 75 articles. The references of the original and review articles were then checked to ensure a complete review. AMH is responsible for the differentiation of the gonads, provokes the regression of Mullerian ducts in the male fetus, correlates with karyotype, sexual development, levels of luteinizing hormone, follicle-stimulating hormone, and its serum levels reflect the ovarian reserve in women, even in childhood. Serum AMH is high from prenatal life to puberty. In postnatal period, the secretion of AMH by the testes is stimulated by follicle-stimulating hormone and strongly inhibited by androgens. AMH is of clinical value as a marker of testicular tissue in men with differences in sexual development and cryptorchidism, as well as in the assessment of persistent Mullerian duct syndrome. Determination of AMH is useful for assessing the function of the gonads without the need for stimulation tests and guides the etiological diagnosis of childhood male hypogonadism. In women, AMH is used as a prognostic marker of ovarian reserve and fertility. The use of criteria developed for adult women is problematic for adolescent girls, as clinical signs associated with polycystic ovary syndrome are normal phenomena of puberty. AMH can be used as an additional criterion in the diagnosis of polycystic ovary syndrome in adolescents. However, the lack of an international standard for AMH limits comparisons between AMH analyzes. Conclusions. AMH has broad clinical diagnostic utility in pediatrics, but interpretation is often complex and should be made in the context of not only the age and sex, but also the stage of development and puberty of the child. Recognition of the role of AMH beyond the development and maturation of the gonads may lead to new diagnostic and therapeutic applications that will further expand its use in pediatric practice.


Ключевые слова

антимюллерів гормон; підлітки; огляд

anti-Mullerian hormone; adolescents; review

Фізіологія антимюллерового гормона: теоретична основа

У середині XX століття Альфред Йост (A. Jost) в експерименті встановив, що мюллерові протоки незалежно диференціюються в жіночу репродуктивну систему (матку, фаллопієві труби та верхні дві третини піхви) за відсутності секреції яєчок [1]. Після гонадектомії в недиференційованих за статевою ознакою кроликів дослідники робили пересадку тканини яєчників або яєчок кроликам та спостерігали за розвитком статевих ознак за жіночим чи чоловічим типом відповідно. Зміна парадигми відбулася тоді, коли після гонадектомії та імплантації кристалу тестостерону вольфові протоки розвивалися, однак не було регресу в розвитку мюллерових проток. Було зроблено висновок, що є інший фактор, який відповідає за диференціювання гонад та отримав назву «інгібітор Мюллера». На сьогодні він має назву «антимюлерів гормон» (АМГ; AMH) [2]. 
Основними джерелами секреції АМГ є клітини Сертолі сім’яників та клітини гранульози яєчників. Експресія АМГ та селективно зв’язуючого рецептора АМГ (АМГР 2) виявлена в інших органах, зокрема в простаті, легенях, гіпофізі [3]. У зв’язку з цим можна припустити, що біологічні ефекти АМГ набагато ширші.
В ембріональних клітинах Сертолі експресія АМГ розпочинається з 8-го тижня вагітності протягом короткого проміжку часу, коли мюллерові протоки реагують на його дію, що призводить до необоротної регресії мюллерових проток до 9-го тижня. АМГ продовжує вироблятися в плода впродовж усієї вагітності, незважаючи на підвищення рівня тестостерону, оскільки клітини Сертолі в плода не експресують андрогенні рецептори [4]. Після тимчасового зниження в постнатальному періоді рівні АМГ підвищуються і продовжують залишатися відносно високими в чоловіків 2-ї і 3-ї стадій статевого дозрівання, коли рівні тестостерону в яєчках починають зростати. Cередній рівень АМГ у осіб чоловічої статі у 2–3 рази вищий, ніж в осіб жіночої статі [5]. 
У осіб жіночої статі АМГ секретується гранульозними клітинами яєчників преантральних та антральних фолікулів, починаючи з 36-го тижня вагітності [6]. Клітини гранульози яєчників постійно підтримують експресію АМГ протягом репродуктивного періоду життя. Немає єдиної думки щодо діаметра фолікулів, які можуть виділяти АМГ: від 4 до 8 мм або навіть 9 мм [7]. Крім того, фолікули, що ростуть, вивільняють АМГ до тих пір, поки не досягають певного розміру і стадії розвитку під дією екзогенного фолікулостимулюючого гормона (ФСГ; FSH) [8]. Коли фолікули стають досить великими, щоб їх можна було вибрати як домінантний фолікул, транскрипція АМГ зупиняється. При цьому деякі дослідження показали, що експресія АМГ не припиняється повністю, а лише знижується в гранульозних клітинах яєчників після вибору домінантного фолікула [9]. Максимальна експресія АМГ зберігається в преантральних та малих антральних фолікулах, тоді як експресія в примордіальних, домінантних та атретичних фолікулах знижується з віком [10] (рис. 1). 
Коли фолікул «переростає» діаметр 8 мм, утворення АМГ у ньому різко зменшується. Саме невеликі фолікули діаметром від 5 до 8 мм секретують близько 60 % всього АМГ в організмі жінки. Також було виявлено, що експресія гена АМГ та концентрація АМГ у фолікулярній рідині обернено пропорційна рівню естрадіолу. Можна припустити, що естрадіол як фактор автоімунної регуляції репресує ген АМГ. У результаті домінує саме той фолікул, у якому синтез естрадіолу максимальний, тобто найкращий фолікул.
Передбачається також наявність системи оберненого автокринного контролю: у фолікулах діаметром менше 8 мм АМГ інгібує синтез естрадіолу, але коли розмір фолікула збільшується, вміст АМГ у ньому різко знижується, завдяки чому підвищується синтез естрадіолу. Естрадіол, секретований домінантним фолікулом, пригнічує секрецію ФСГ і дозрівання інших фолікулів. При цьому вміст АМГ у фолікулярну фазу циклу не відображає функцію домінантного фолікула, на відміну від інгібіну В та яєчникових естрогенів, а показує кількість мілких фолікулів, що входять у фазу зростання перед селекцією домінантного фолікула.
АМГ — димерний глікопротеїн родини трансформуючого фактора росту β (TGF-β), хоча існує тільки один домен, гомологічний іншим членам родини TGF-β, — це 3'-частина п’ятого екзону. Серед багатьох інших білків родини TGF-β є активіни, інгібіни, кісткові морфогенні білки, фактори росту та диференціювання [11]. АМГ впливає на експресію 707 генів. Ген AMГ розташований на короткому плечі хромосоми 19, закодованому між ділянками p13.2 та p13.3. Він поділений на п’ять екзонів із 275 парами основ (bp) [12], має молекулярну масу приблизно 140 кДа, транскрибується послідовністю 180 п.н., суміжною з білком Sap62, три сайти зв’язування для транскрипції: один є консервативним мотивом довжиною 20 п.н., який пов’язує орфанний ядерний рецептор SF-1, інший знаходиться на 50 п.н. вище від сайту зв’язування SF-1, який сприяє зв’язуванню SOX9 високоактивного білка. Транскрипція AMГ починається з дії SOX9. Експресію гена АМГ тестикулярними клітинами Сертолі регулюють три фактори: андрогени (за їх відсутністю рівень сироваткового АМГ залишається високим), гонадотропіни (підвищують експресію гена АМГ без андрогенів) і дозрівання зародкових клітин (коли вони вступають у процес мейозу) [13]. Андрогени та фолікулостимулюючий гормон діють на промотор АМГ опосередковано двома можливими способами: кооперацією між специфічними для клітини факторами, які зв’язуються з промотором АМГ, та зв’язуванням із білком, що працює як коактиватор або корепресор транскрипції АМГ [14]. Сигнальний шлях АМГ контролюється двома трансмембранними гетеромерними серинами/треонінкіназними рецепторами. Рецептори поділяються на тип I та II. Вільний АМГ може зв’язуватися з рецептором АМГII (РAMГII), який, зі свого боку, фосфорилює рецептор АМГI (РAMГI). РAMГII, що знаходиться на 12-й хромосомі та розділений на 8 екзонів завдовжки 8000 п.н., — єдиний рецептор для гормона АМГ. Він починає експресуватися в яєчнику відразу після народження і продовжує експресуватися в ньому протягом усього життя [15]. РAMГII наявний у клітинах Сертолі та Лейдіга в сім’яниках, а також у клітинах теки та гранульози в яєчниках, а також у передміхуровій залозі, ендометрії та епітелії проток яєчка, молочних залоз [16]. Втрата функції РAMГII (генна мутація) або навіть просто ліганда AMГ викликає синдром персистуючої мюллерової протоки. Цей синдром спричинює нормальний розвиток чоловічих репродуктивних органів, однак при неактивності рецептора РAMГII мюллерові протоки не руйнуються, що призводить до додаткового розвитку матки та фаллопієвих труб у чоловіків.
На сьогодні ретельно вивчені три складові РAMГI: Alk2, Alk3 і Alk6 (протеїнкінази, подібні до рецептора активіну). Alk2 і Alk6 опосередковують дію AMГ на інші клітини, тоді як Alk3 опосередковує дію AMГ на мюллерові протоки [17]. АМГ регулює швидкість зменшення примордіального пулу фолікулів, що пояснюється тим, що АМГ знижує експресію факторів росту фібробластів, фактора росту кератиноцитів, фактора стовбурових клітин [18].
Спостерігається фазна секреція АМГ після народження залежно від статі. Так, у дівчат нетривале підвищення концентрації гормона в сироватці крові відзначається одразу після народження. Далі секреція АМГ знижується і потім починає поступово збільшуватись до дев’яти років, у період від 10 до 15 років вміст АМГ у крові дещо знижується з подальшим підвищенням секреції до максимальних значень до 25 років життя. Поступове зменшення концентрації гормона до невизначених значень спостерігається після 50 років, що передує менопаузі. Відзначені легкі коливання АМГ під час менструального циклу, що можна пояснити тим, що домінантні фолікули відсутні, однак ця міжциклічна варіація значно нижча за її мінливість серед осіб одного віку [19]. Деякі дослідження також повідомляють про етнічні відмінності, що викликає необхідність встановлення дійсних базових рівнів АМГ у різноманітного населення по всьому світу [20]. 
Рівень АМГ почали вимірювати відносно нещодавно, наприкінці ХХ ст. У 2000 р. був розроблений надчутливий аналіз із межею виявлення 2 нг/мл (Immunotech (IOT), Марсель, Франція), за яким був більш чутливий аналіз із межею виявлення 6,3 пг/мл (лабораторія діагностичних систем (Diagnostic Systems Laboratories — DSL), Вебстер, Техас, США). Оскільки калібратори та антитіла були різними, результати аналізу DSL для сироваткового АМГ у жінок були у 4,6 раза нижчими, ніж аналіз IOT, що унеможливлювало порівняння між дослідженнями з використанням цих двох різних нестандартизованих аналізів. На сьогодні АМГ визначається в плазмі та сироватці крові, а також у фолікулярній рідині. Проте єдиний стандарт і загальне калібрування значень поки що відсутні, що заважає точній інтерпретації результату. Найвірогіднішими і найчутливішими методами визначення АМГ у сироватці та плазмі крові є ті, що базуються на використанні моноклональних антитіл (АМН Gen II, Ansh Labs ultra-sensitive AMH and picoAMH ELISA). 
Зниження АМГ спостерігається в преовуляторні дні фолікулярної фази та ранню лютеїнову фазу через пік лютеїнізуючого гормона (ЛГ), що зменшує експресію РAMГII на мембрані клітин гранульози жовтого тіла. Потім секреція АМГ знову підвищується і залишається стабільною до середини фолікулярної фази наступного циклу.
За даними літератури, у жінки віком від 25 до 40 років рівні від 1,0 до 3,0 нг/мл вважаються нормальними, від 0,7 до 0,9 нг/мл — низькими нормальними, від 0,3 до 0,6 нг/мл — низькими і менше 0,3 нг/мл — дуже низькими [21–22]. У педіатричній когорті рівні АМГ (Roche Elecsys) у хлопчиків і дівчаток показали добрі допубертатні межі та невеликі, але статистично значущі відмінності від попередньо виміряних рівнів за допомогою аналізу АМГ Beckman Coulter Access на тій самій когорті зразків [23]. Середній рівень АМГ зростає від народження, сягає свого піку в 9 років на рівні 4,45 нг/мл (міжквартильний діапазон [IQR] 2,58–6,90), а потім поступово знижується. У 12 років медіана АМГ досягла 1,98 нг/мл (IQR 1,05–3,46). Концентрації АМГ показали помірну позитивну кореляцію з віком (r =  0,33, P <  0,001). На противагу цьому концентрації ФСГ (r  =  –0,29, P  <  0,001) мали слабку негативну кореляцію з концентрацією АМГ у сироватці крові [24].
У дослідженні, проведеному у Великій Британії [25], у жінок репродуктивного віку визначалися рівні АМГ та кількість антральних фолікулів. Було виявлено, що ці показники безпосередньо залежать від віку і рівень АМГ корелює з кількістю антральних фолікулів та може бути оцінкою фолікулярного пулу. На початку фолікулярної фази першими на введення гонадотропінів відповідають великі антральні фолікули, які не утворюють АМГ, і в даному разі кількість фолікулів краще передбачить оваріальну відповідь порівняно з АМГ. З іншого боку, якщо врахувати, що антральні фолікули, які атрезуються, не зможуть відповісти на стимуляцію ФСГ, АМГ стає найбільш надійним маркером, тому що не утворюється атрезуючими фолікулами, які при виконанні ультразвукового дослідження (УЗД) неможливо відрізнити від здорових фолікулів. При цьому підрахунок антральних фолікулів за допомогою УЗД дозволяє оцінити оваріальний потенціал у поточному циклі. Отже обидва маркери виявляються незамінними в комплексній оцінці оваріальної відповіді. 
У хлопчиків рівень АМГ різко підвищується протягом першого місяця після народження, досягаючи пікового значення у віці шести місяців. У період статевого дозрівання синтез гормона прогресивно знижується і зберігається на дуже низьких рівнях. 
Вимірювання АМГ у сироватці після народження служать біомаркером відносного впливу ФСГ та андрогени. ФСГ збільшує масу клітин Сертолі та секрецію АМГ, але тестостерон, що діє через рецептори андрогенів у клітинах Сертолі, постнатально пригнічує АМГ. Таким чином, концентрації АМГ прямо корелюють із ФСГ, але обернено пропорційні рівням тестостерону в дитинстві та підлітковому віці, на відміну від пренатальних значень. Концентрації АМГ варіюють залежно від патології, генетичного дефекту та стадії розвитку. 
АМГ як маркер патології. Більшість дослідників надає переконливі докази того, що АМГ може бути маркером різних захворювань [26–29]. Визначення вмісту АМГ у крові використовується для прогнозування пошкодження яєчників внаслідок ятрогенних факторів. Порівняно з ФСГ та інгібіном В АМГ є більш чутливим маркером ушкодження яєчників.
АМГ й ожиріння. У жінок з ожирінням рівень АМГ на 65 % нижчий, ніж у жінок із нормальною масою тіла [30]. Причина, через яку відбувається редукція АМГ у гладких жінок, досі залишається неясною. У фолікулярній рідині в пацієнток з ожирінням було зафіксовано підвищення рівнів різних біохімічних маркерів, що беруть участь у системному запаленні та окисному стресі. A. Yetim Şahin та співавт. [31], виявили, що в редукції рівня АМГ при ожирінні важливу роль відіграє лептин, що істотно зменшує експресію АМГ та матричної РНК РAMГII у пристінкових клітинах гранульози фолікула. Більше того, лептин на противагу адипонектину пригнічує експресію гена АМГ через JAK2/STAT3-сигнальні шляхи в лютеїнізованих клітинах гранульози [32]. Схоже, що лептин може програмувати порушення відповіді рецептора на стимуляцію АМГ, що призводить до оваріальної дисфункції [33]. Ці результати дозволяють по-новому глянути на патогенез порушень фертильності при надмірній масі тіла. Вивчення взаємозв’язку між інсулінорезистентністю (ІР), вмістом адипокінів та АМГ у здорових пацієнток репродуктивного віку показало, що рівень АМГ плазми крові мав негативну асоціацію з індексом ІР, вмістом інсуліну, рівнем глюкози натще та RBP-4. Позитивний зв’язок характеризував рівні адипонектину та АМГ плазми крові. Передбачається, що негативна кореляція індексу ІР та АМГ пов’язана з прямим або опосередкованим впливом інсуліну на секрецію АМГ клітинами гранульози [34]. В іншому дослідженні було встановлено сильний обернений зв’язок між рівнем оментину-1 (адипокін, рівень якого при ожирінні та ІР підвищується) та АМГ, що підтверджує участь адипоцитів вісцерального жиру в оваріальних порушеннях при ожирінні [35, 36]. Відомо, що дитяче ожиріння і надмірне споживання поживних речовин незалежно прискорюють початок статевого дозрівання в дівчаток [37–39], призводячи до аномальної нейроендокринної активності в підлітковому віці. Загалом високе споживання енергії, білка та поліненасичених жирних кислот пов’язане з раннім початком статевого дозрівання, тоді як дієта з високим вмістом клітковини та мононенасичених жирних кислот пов’язана з пізнішим початком менархе. Крім того, частота розладів харчової поведінки в дівчаток збільшується з надмірною вагою та ожирінням [40], що, зі свого боку, може сприяти подальшому погіршенню стану. Розлади харчової поведінки в період пубертату призводять до епігенетичної дисрегуляції нейрогормонів, зокрема АМГ. Клініцистам необхідно враховувати важливість харчових розладів у період статевого дозрівання. 
Синдром полікістозних яєчників (СПКЯ). СПКЯ за визначенням є нормогонадотропним, нормоестрогенним станом і часто супроводжується ановуляцією. Типовими ознаками СПКЯ є клінічна або біохімічна гіперандрогенія, нерегулярні менструальні цикли і морфологія полікістозних яєчників [41]. Діагностичні критерії СПКЯ в підлітковому віці суперечливі, оскільки багато ознак, таких як акне, нерегулярні менструації та морфологія полікістозних яєчників, можуть бути нормальними фізіологічними характеристиками статевого дозрівання [42].
СПКЯ часто асоціюється з ожирінням (38–66% пацієнтів із СПКЯ) та резистентністю до інсуліну (ІР). Однак залишається спірним питання, чи ІР є наслідком СПКЯ або самого ожиріння [43]. Критерії Національного інституту здоров’я/Національного інституту дитячого здоров’я (NIH/NICHD) повідомляють про поширеність СПКЯ (6,1–8,7%), поширеність за роттердамськими критеріями (ESHRE/ASRM) становить від 15,2–19,9% до 12–15,3% [44]. СПКЯ повязаний із високим рівнем АМГ, який секретується численними маленькими фолікулами, що ростуть. Існує також гіпотеза про те, що високі концентрації АМГ, наявні у вагітної жінки, можуть підвищити ймовірність розвитку СПКЯ у нащадків у дорослому віці за рахунок впливу АМГ на нейроендокринну функцію та функцію яєчників у нащадків. Щільність преантральних та дрібних антральних фолікулів при СПКЯ у шість разів більша, ніж у нормальних яєчниках. Ось чому сироватковий АМГ вищий у пацієнтів із СПКЯ. Більш висока експресія АМГ у пацієнтів із СПКЯ призводить до більш повільного зростання фолікулів, що, зі свого боку, викликає накопичення фолікулів на кожній стадії розвитку, так званий ефект накопичення [45]. АМГ секретується первинними і невеликими антральними фолікулами та інгібує подальше рекрутування фолікулів із пулу примордіальних фолікулів. АМГ також важливий для ослаблення чутливості фолікулів до циклічної дії ФСГ, що призводить до вибору домінуючого фолікула [46], зниження активності ароматази та кількості рецепторів ЛГ/хоріогонадотропіну в цих клітинах [47]. Зрілі нейрони в дорослому мозку експресують високі рівні РAMГII в обох статей. 
Нещодавно було показано, що рівні АМГ у вагітних жінок із СПКЯ приблизно в два рази вищі порівняно з такими в здорових вагітних. Більше того, вони все ще були підвищені протягом третього триместру вагітності — періоду, упродовж якого плід жінки чутливий до андрогенізації [48].
Статевий диморфізм. Процес статевої диференціації — це ретельно організований процес із безліччю регуляторних елементів, що впливають на етапи диференціації. АМГ було вперше описано в контексті порушень регуляції статевої диференціації, а перше клінічне застосування було пов’язано з діагностичною різницею в статевому розвитку. У табл. 1 наведені зведені дані щодо рівнів АМГ залежно від патологічних станів [49–53].
Первинна недостатність яєчників. Первинна яєчникова недостатність (ПНЯ) — репродуктивне ендокринне захворювання, що перебігає зі зниженою концентрацією естрогенів та підвищеною концентрацією гіпофізарних гонадотропінів (переважно ФСГ) у крові. Стан ПНЯ зазвичай наявний у жінок із синдромом Тернера [54] або при деяких інших станах, таких як генетичні аномалії, автоімунітет яєчників [55], інфекції або навіть хіміотерапія та променева терапія [56], але здебільшого це неможливо пояснити. У жінок із ПНЯ концентрація АМГ не визначається [57]. Рівні АМГ вважаються предикторами ПНЯ у жінок.
АМГ і крипторхізм. У новонароджених із зовнішніми статевими ознаками за чоловічим типом та крипторхізмом АМГ може допомогти диференціювати наявні гонади (анорхія з невизначеним АМГ) і неопущені яєчки з інтактною функцією клітин Сертолі (чутливість — 98% і специфічність — 91%) [58]. АМГ був низьким або відсутнім майже в половини пацієнтів з ізольованим крипторхізмом, а за наявності крипторхізму та мікрофалоса його рівень підвищився до 61 % [59]. Додаткові дослідження також показали більш низькі значення АМГ (та інгібіну В) згідно з нормативними даними у 2-річних дітей чоловічої статі з крипторхізмом, що свідчить про функціональний дефект клітин Сертолі в такому стані [60, 61]. В об’єднаних даних досліджень [62, 63] нормальний рівень АМГ був 100% прогностичним показником наявності яєчка, тоді як низьке значення було прогностичним у 86 % випадків, а невизначений АМГ був прогностичним для відсутності тестикулярної тканини (анорхії) у 94 % випадків. За результатами [64], у хопчиків із нульовими показниками гонадотропінів та тестостерону і низькою концентрацією АМГ та інгібіну B діагностовано гіпогонадотропний гіпогонадизм, підтверджений результатами молекулярно-генетичного дослідження. Отже, гормональне обстеження пацієнтів із двостороннім пахвинним крипторхізмом у період мініпубертату уможливлює раннє виявлення вродженої патології статевого розвитку.
АМГ та СПКЯ-подібні фенотипи в осіб чоловічої статі. На сьогодні дискутується питання щодо еквівалентності фенотипу СПКЯ у чоловіків, що проявляється гормональними та метаболічними порушеннями, підвищеною частотою ранньої (< 35 років) андрогенетичної алопеції, підвищеною поширеністю цукрового діабету II типу (ЦД II) та серцево-судинних захворювань. Припускають існування чоловічого СПКЯ у вигляді успадкування генів схильності з кореляцією захворювання в 71 % монозиготних близнюків, майже вдвічі більше, ніж у дизиготних близнюків (38 %) [65, 66]. Крім того, чоловіки мають метаболічні та репродуктивні особливості синдрому, включаючи підвищений ризик ЦД II, що узгоджується з генетичним внеском у ці фенотипи. АМГ є дуже вірогідним геном-кандидатом СПКЯ. Мутації АМГ призводять до фенотипу СПКЯ, скасовуючи транскрипційне інгібування ролі АМГ на CYP17 у біосинтезі андрогенів, що призводить до гіперандрогенемії [67].
Таким чином, АМГ, що секретується незрілими клітинами Сертолі, провокує регресію мюллерових проток у плода чоловічої статі. ФСГ стимулює секрецію АМГ; у період статевого дозрівання АМГ пригнічується внутрішньотестикулярним тестостероном та мейотичними зародковими клітинами. У хлопчиків визначення АМГ корисне в клінічних умовах. Рівень АМГ у сироватці низький у дітей із вродженим центральним гіпогонадизмом, підвищується під час лікування ФСГ. АМГ також низький у пацієнтів із первинним гіпогонадизмом, починаючи з раннього постнатального періоду або із середини статевого дозрівання. АМГ корелює з каріотипом, статевим розвитком, ЛГ, ФСГ, а його рівні в сироватці відображають резерв яєчників у жінок навіть у дитинстві.
У хлопчиків із непальпованими гонадами визначення АМГ без проведення тесту на стимуляцію корисне для розмежування білатеральних абдомінальних гонад та анорхізму. 
АМГ є відмінним маркером препубертатної клітини Сертолі. АМГ у сироватці крові високий від внутрішньоутробного життя до статевого дозрівання. У постнатальному житті вироблення АМГ яєчками стимулюється ФСГ і сильно пригнічується андрогенами. У пацієнтів з анорхідеєю АМГ не виявляється. У чоловіків у препубертатному віці з первинним або центральним гіпогонадизмом, що виник у плода або в дитинстві, сироватковий АМГ низький. І навпаки, коли гіпогонадизм вражає лише клітини Лейдіга (тобто рецептори ЛГ/хоріонічного гонадотропіну людини або дефекти стероїдогенного ферменту), АМГ у сироватці є нормальним/високим. АМГ також є нормальним/високим у пацієнтів із нечутливістю до андрогенів. У пацієнтів пубертатного віку з центральним гіпогонадизмом АМГ низький для стадії Таннера, що відображає відсутність стимулу ФСГ, але високий для віку, що відображає відсутність інгібуючого ефекту тестостерону. Визначення АМГ є корисним для оцінки функції статевих залоз без необхідності проведення стимуляційних тестів й орієнтує лікаря при визначенні етіологічного діагнозу дитячого чоловічого гіпогонадизму. Крім того, сироватковий АМГ є відмінним маркером дії ФСГ й андрогенів у яєчках.
У дітей із порушеннями статевого розвитку визначення АМГ у сироватці може бути використаний як тест першої лінії для постановки етіологічного діагнозу: низький рівень АМГ вказує на дизгенетичну форму порушення статевого розвитку, тоді як нормальний АМГ вказує на порушення синтезу андрогенів або дефекти їх дії. У пацієнтів із персистуючим синдромом мюллерової протоки невизначений АМГ у сироватці призводить до генетичного пошуку мутацій у гені АМГ, тоді як нормальний або високий рівень АМГ вказує на дефект органа-мішені через дефект гена рецептора АМГ [68–74].
Використання критеріїв СПКЯ, розроблених для дорослих жінок, є проблематичним для дівчат-підлітків, оскільки клінічні ознаки, пов’язані з СПКЯ, є нормальними явищами статевого дозрівання. Нещодавня консенсусна заява щодо СПКЯ у підлітків стверджувала, що гіперандрогенія та олігоменорея повинні тривати щонайменше 2 роки, щоб розглядати діагноз СПКЯ. Хоча ІР, гіперінсулінізм та ожиріння часто асоціюються із СПКЯ, ці ознаки не вважаються дійсними діагностичними критеріями [75]. АМГ може бути використаним як додатковий критерій у діагностиці СПКЯ у підлітків. Сироватковий АМГ залишається кращим маркером резерву яєчників. Однак відсутність міжнародного стандарту для АМГ обмежує порівняння між аналізами АМГ. Крім того, мало відомо про ендогенні та екзогенні фактори, які впливають на рівень АМГ у сироватці крові, що обмежує належну інтерпретацію значень АМГ у клінічних умовах.

Висновки

АМГ має широку клінічну діагностичну корисність у педіатрії, але інтерпретація часто є складною та має здійснюватися в контексті не лише віку та статі, а й стадії розвитку та статевого дозрівання дитини. Нестандартизовані аналізи вимагають потреби в специфічних нормативних даних. Визнання ролі АМГ за межами розвитку та дозрівання статевих залоз може започаткувати нові діагностичні та терапевтичні застосування, які ще більше розширять його застосування в педіатричній практиці.
Конфлікт інтересів. Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів та власної фінансової зацікавленості при підготовці даної статті.
 
Отримано/Received 22.08.2022
Рецензовано/Revised 09.09.2022
Прийнято до друку/Accepted 15.09.2022

Список литературы

  1. Jost A. The age factor in the castration of male rabbit fetuses. Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1947. 66. 302-303. 
  2. Jost A. A new look at the mechanisms controlling sex differentiation in mammals. Johns Hopkins Med. J. 1972. 130(1). 38-53.
  3. Sansone A., Isidori A.M., Kliesch S., Schlatt S. Immunohistochemical characterization of the anti-Müllerian hormone receptor type 2 (AMHR-2) in human testes. Endocrine. 2020. 68(1). 215-221. doi: 10.1007/s12020-020-02210-x.
  4. Chemes H.E., Rey R.A., Nistal M. et al. Physiological androgen insensitivity of the fetal, neonatal, and early infantile testis is explained by the ontogeny of the androgen receptor expression in Sertoli cells. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2008. 93(11). 4408-4412. doi: 10.1210/jc.2008-0915.
  5. Yates A.P., Jopling H.M., Burgoyne N.J., Hayden K., Chaloner C.M., Tetlow L. Paediatric reference intervals for plasma anti-Müllerian hormone: comparison of data from the roche elecsys assay and the beckman coulter access assay using the same cohort of samples. Ann. Clin. Biochem. 2019. 56(5). 536-547. doi: 10.1177/0004563219830733.
  6. Bedenk J., Vrtačnik-Bokal E., Virant-Klun I. The role of anti-Müllerian hormone (AMH) in ovarian disease and infertility. J. Assist. Reprod. Genet. 2020. 37(1). 89-100. doi: 10.1007/s10815-019-01622-7.
  7. Oh S.R., Choe S.Y., Cho Y.J. Clinical application of serum anti-Müllerian hormone in women. Clin. Exp. Reprod. Med. 2019. 46(2). 50-59. doi: 10.5653/cerm.2019.46.2.50.
  8. Edelsztein N.Y., Racine C., di Clemente N., Schteingart H.F., Rey R.A. Androgens downregulate anti-Müllerian hormone promoter activity in the Sertoli cell through the androgen receptor and intact steroidogenic factor 1 sites. Biol. Reprod. 2018. 99(6). 1303-1312. doi: 10.1093/biolre/ioy152.
  9. Dumont A., Robin G., Catteau-Jonard S. et al. Role of Anti-Müllerian Hormone in pathophysiology, diagnosis and treatment of Polycystic Ovary Syndrome: a review. Reprod. Biol. Endocrinol. 2015. 13. 137. https://doi.org/10.1186/s12958-015-0134-9.
  10. Dewailly D., Lujan M.E., Carmina E. et al. Definition and significance of polycystic ovarian morphology: a task force report from the Androgen Excess and Polycystic Ovary Syndrome Society. Hum. Reprod. Update. 2014. 20(3). 334-52. doi: 10.1093/humupd/dmt061.
  11. Clarke T.R., Hoshiya Y., Yi S.E., Liu X., Lyons K.M., Donahoe P.K. Müllerian inhibiting substance signaling uses a bone morphogenetic protein (BMP)-like pathway mediated by ALK2 and induces SMAD6 expression. Mol. Endocrinol. 2001. 15(6). 946-959. doi: 10.1210/mend.15.6.0664.
  12. Cohen-Haguenauer O., Picard J.Y., Mattéi M.G. et al. Mapping of the gene for anti-Müllerian hormone to the short arm of human chromosome 19. Cytogenet Cell Genet. 1987. 44(1). 2-6. doi: 10.1159/000132332. 
  13. Mishina Y., Rey R., Finegold M.J. et al. Genetic analysis of the Müllerian-inhibiting substance signal transduction pathway in mammalian sexual differentiation. Genes. Dev. 1996. 10(20). 2577-2587. doi: 10.1101/gad.10.20.2577.
  14. Nachtigal M.W., Ingraham H.A. Bioactivation of Müllerian inhibiting substance during gonadal development by a kex2/subtilisin-like endoprotease. Proc Natl Acad Sci USA. 1996. 93(15). 7711-7716. doi: 10.1073/pnas.93.15.7711.
  15. Pépin D., Hoang M., Nicolaou F. et al. An albumin leader sequence coupled with a cleavage site modification enhances the yield of recombinant C-terminal Mullerian inhibiting substance. Technology. 2013. 1(1). 63-71. doi: 10.1142/S2339547813500076.
  16. Clarke T.R., Hoshiya Y., Yi S.E., Liu X., Lyons K.M., Donahoe P.K. Müllerian inhibiting substance signaling uses a bone morphogenetic protein (BMP)-like pathway mediated by ALK2 and induces SMAD6 expression. Mol. Endocrinol. 2001. 15(6). 946-959. doi: 10.1210/mend.15.6.0664.
  17. Wilson C.A., di Clemente N., Ehrenfels C. et al. Mullerian inhibiting substance requires its N-terminal domain for maintenance of biological activity, a novel finding within the transforming growth factor-beta superfamily. Mol. Endocrinol. 1993. 7(2). 247-257. doi: 10.1210/mend.7.2.8469238.
  18. Nilsson E., Rogers N., Skinner M.K. Actions of anti-Mullerian hormone on the ovarian transcriptome to inhibit primordial to primary follicle transition. Reproduction. 2007. 134. 209-21. doi: 10.1530/REP‑07-0119.
  19. Xu H., Zhang M., Zhang H. et al. Clinical Applications of Serum Anti-Müllerian Hormone Measurements in Both Males and Females: An Update. Innovation (NY). 2021. 2(1). 100091. doi: 10.1016/j.xinn.2021.100091.
  20. Yates A.P., Jopling H.M., Burgoyne N.J., Hayden K., Chaloner C.M., Tetlow L. Paediatric reference intervals for plasma anti-Müllerian hormone: comparison of data from the Roche Elecsys assay and the Beckman Coulter Access assay using the same cohort of samples. Ann. Clin. Biochem. 2019. 56(5). 536-547. doi: 10.1177/0004563219830733.
  21. van Disseldorp C.B., Lambalk J., Kwee J. et al. Comparison of inter-and intra-cycle variability of anti-MЁullerian hormone and antral follicle counts. Human Reproduction. 2010. 25. 221-227. doi: 10.1093/humrep/dep366.
  22. Fong S.L., Visser J.A., Welt C.K. et al. Serum anti-mёullerian hormone levels in healthy females: a nomogram ranging frominfancy to adulthood. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 2012. 97(12). 4650-4655. doi: 10.1210/jc.2012-1440.
  23. Yates A.P., Jopling H.M., Burgoyne N.J. et al. Paediatric reference intervals for plasma anti-Müllerian hormone: comparison of data from the Roche Elecsys assay and the Beckman Coulter Access assay using the same cohort of samples. Ann. Clin. Biochem. 2019. 56. 536-547. DOI: 10.1177/0004563219830733.
  24. Wang J., Yao T., Zhang X. et al. Age-specific reference intervals of serum anti-Müllerian hormone in Chinese girls. Ann. Clin. Biochem. 2021. 58(4). 350-357. doi: 10.1177/00045632211002879. 
  25. Broer S.L., Dólleman M., van Disseldorp J. et al. Prediction of an excessive response in in vitro fertilization from patient characteristics and ovarian reserve tests and comparison in subgroups: an individual patient data meta-analysis. Fertil. Steril. 2013. 100. 420-429. doi: 10.1016/j.fertnstert.2013.04.024.
  26. Moolhuijsen L.M.E., Visser J.A. Anti-Müllerian Hormone and Ovarian Reserve: Update on Assessing Ovarian Function. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2020. 105(11). 3361-3373. doi: 10.1210/clinem/dgaa513.
  27. Silva M.S.B., Giacobini P. New insights into anti-Müllerian hormone role in the hypothalamic-pituitary-gonadal axis and neuroendocrine development. Cell. Mol. Life Sci. 2021. 78(1). 1-16. doi: 10.1007/s00018-020-03576-x.
  28. Barbotin A.L., Peigné M., Malone S.A., Giacobini P. Emerging Roles of Anti-Müllerian Hormone in Hypothalamic-Pituitary Function. Neuroendocrinology. 2019. 109(3). 218-229. doi: 10.1159/000500689.
  29. Rudnicka E., Kunicki M., Calik-Ksepka A. et al. Anti-Müllerian Hormone in Pathogenesis, Diagnostic and Treatment of PCOS. Int. J. Mol. Sci. 2021. 22(22). 12507. doi: 10.3390/ijms222212507.
  30. Luo E., Zhang J., Song J. et al. Serum Anti-Müllerian Hormone Levels Were Negatively Associated With Body Fat Percentage in PCOS Patients. Front. Endocrinol. 2021. 12. 659717. doi: 10.3389/fendo.2021.659717.
  31. Yetim Şahin A., Baş F., Yetim C. et al. Determination of insulin resistance and its relationship with hyperandrogenemia,anti-Müllerian hormone, inhibin A, inhibin B, and insulin-like peptide-3 levels in adolescent girls with polycystic ovary syndrome. Turk. J. Med. Sci. 2019. 49(4). 1117-1125. doi: 10.3906/sag-1808-52.
  32. Merhi Z., Buyuk E., Berger D.S. et al. Leptin suppresses anti‑Mullerian hormone gene expression through the JAK2/STAT3 pathway in luteinized granulosa cells of women undergoing IVF. Hum. Reprod. 2013. 28. 1661-9. doi: 10.1093/humrep/ det072.
  33. Zeng X., Huang Y., Zhang M. et al. Anti-Müllerian hormone was independently associated with central obesity but not with general obesity in women with PCOS, Endocrine Connections. 2022. 11(1). e210243. https://doi.org/10.1530/EC-21-0243.
  34. Wiweko B., Indra I., Susanto C. et al. The correlation between serum AMH and HOMA-IR among PCOS phenotypes. BMC Res. Notes. 2018. 11. 114. doi: 0.1186/s13104-018-3207-y.
  35. Bahadur A., Verma N., Mundhra R. et al. Correlation of Homeostatic Model Assessment-Insulin Resistance, Anti-Mullerian Hormone, and BMI in the Characterization of Polycystic Ovary Syndrome. Cureus. 2021. 13(6).  e16047. doi: 10.7759/cureus.16047.
  36. Vincentelli C., Maraninchi M., Valéro R. et al. One-year impact of bariatric surgery on serum anti-Mullerian-hormone levels in severely obese women. J. Assist. Reprod. Genet. 2018. 35(7). 1317-1324. doi: 10.1007/s10815-018-1196-3.
  37. Steegers-Theunissen R.P.M., Wiegel R.E., Jansen P.W., Laven J.S.E., Sinclair K.D. Polycystic Ovary Syndrome: A Brain Disorder Characterized by Eating Problems Originating during Puberty and Adolescence. Int. J. Mol. Sci. 2020. 21(21). 8211. doi: 10.3390/ijms21218211.
  38. Lian Q., Mao Y., Luo S. et al. Puberty timing associated with obesity and central obesity in chinese han girls. BMC Pediatr. 2019. 19. 1. doi: 10.1186/s12887-018-1376-4.
  39. Nguyen N.T.K., Fan H.Y., Tsai M.C., Tung T.H., Huynh Q.T.V., Huang S.Y., Chen Y.C. Nutrient intake through childhood and early menarche onset in girls: Systematic review and meta-analysis. Nutrients. 2020. 12. 2544. doi: 10.3390/nu12092544.
  40. Mizgier M., Jarząbek-Bielecka G., Opydo-Szymaczek J., Wendland N., Więckowska B., Kędzia W. Risk factors of overweight and obesity related to diet and disordered eating attitudes in adolescent girls with clinical features of polycystic ovary syndrome. J. Clin. Med. 2020. 9. 3041. doi: 10.3390/jcm9093041.
  41. ESHRE/ASRM Rotterdam sponsored pcos consensus workshop group revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome. Fertil. Steril. 2004. 81. 19-25. doi: 10.1016/j.fertnstert.2003.10.004.
  42. Witchel S.F., Roumimper H., Oberfield S. Polycystic ovary syndrome in adolescents. Endocrinol. Metab. Clin. N. Am. 2016. 45. 329-344. doi: 10.1016/j.ecl.2016.01.004.
  43. Geary N. Modulation of appetite by gonadal steroid hormones. Philos. Trans. R. Soc. Lond B Biol. Sci. 2006. 361. 1251-1263. doi: 10.1098/rstb.2006.1860.
  44. Goodman N.F., Cobin R.H., Futterweit W., Glueck J.S., Legro R.S., Carmina E. American Association of Clinical Endocrinologists (AACE); American College of Endocrinology (ACE); Androgen Excess and PCOS Society (AES). American association of clinical endocrinologists, american college of endocrinology, and androgen excess and pcos society disease state clinical review: guide to the best practices in the evaluation and treatment of polycystic ovary syndrome — part 1. Endocr. Pract. 2015. 21(11).
  45. Moran L.J., Grieger J.A., Mishra G.D., Teede H.J. The association of a mediterranean-style diet pattern with polycystic ovary syndrome status in a community cohort study. Nutrients. 2015. 7. 8553-8564. doi: 10.3390/nu7105419.
  46. Cimino I., Casoni F., Liu X. et al. Novel role for anti-müllerian hormone in the regulation of gnrh neuron excitability and hormone secretion. Nat. Commun. 2016. 7. 10055. doi: 10.1038/ncomms10055.
  47. Malone S.A., Papadakis G.E., Messina A. et al. Defective AMH signaling disrupts gnrh neuron development and function and contributes to hypogonadotropic hypogonadism. eLife. 2019. 8. e47198. doi: 10.7554/eLife.47198.
  48. Piltonen T.T., Giacobini P., Edvinsson A. et al. Circulating antimüllerian hormone and steroid hormone levels remain high in pregnant women etwith polycystic ovary syndrome at term. Fertil. Steril. 2019. 111. 588-596. doi: 10.1016/j.fertnstert.2018.11.028.
  49. Basile S., Noti G., Salvati L., Artini P.G., Mangiavillano B., Pinelli S. Factors leading to primary ovarian insufficiency: a literature overview. Gynecological and Reproductive Endocrinology and Metabolism. 2021. 2(2). 85-92.
  50. Alkhzouz C., Bucerzan S., Miclaus M., Mirea A.M., Miclea D. 46,XX DSD: Developmental, Clinical and Genetic Aspects. Diagnostics (Basel). 2021. 11(8). 1379. doi: 10.3390/diagnostics11081379.
  51. Weintraub A., Eldar-Geva T. Anti-Mullerian hormone (AMH) determinations in the pediatric and adolescent endocrine practice. Pediatr. Endocrinol Rev. 2017. 14. 364-370. doi: 10.17458/per.vol14.2017.WG.Mullerian.
  52. Miller W.L. Congenital Adrenal Hyperplasia: Time to Replace 17OHP with 21-Deoxycortisol. Horm. Res. Paediatr. 2019. 91. 416-420. doi: 10.1159/000501396.
  53. Cools M., Nordenström A., Robeva R. et al. Caring for individuals with a difference of sex development (DSD): A Consensus Statement. Nat. Rev. Endocrinol. 2018. 14. 415-429. doi: 10.1038/s41574-018-0010-8.
  54. Peek R., Schleedoorn M., Smeets D. et al. Ovarian follicles of young patients with Turner’s syndrome contain normal oocytes but monosomic 45,X granulosa cells. Hum. Reprod. 2019. 34(9). 1686-1696. 
  55. von Wolff M., Roumet M., Stute P., Liebenthron J. Serum anti-Mullerian hormone (AMH) concentration has limited prognostic value for density of primordial and primary follicles, questioning it as an accurate parameter for the ovarian reserve. Maturitas. 2020. 134. 34-40. doi: 10.1016/j.maturitas.2020.02.001.
  56. van der Kooi A.L., van den Heuvel-Eibrink M.M., van Noortwijk A. et al. Longitudinal follow-up in female childhood cancer survivors: no signs of accelerated ovarian function loss. Hum. Reprod. 2017. 32(1). 193-200. doi: 10.1093/humrep/dew278.
  57. Gupta A.A., Lee Chong A., Deveault C. et al. Anti-Müllerian hormone in female adolescent cancer patients before, during, and after completion of therapy: a pilot feasibility study. J. Pediatr. Adolesc. Gynecol. 2016. 29(6). 599-603. doi: 10.1016/j.jpag.2016.04.009. 
  58. Grinspon R.P., Gottlieb S., Bedecarrás P., Rey R.A. Anti-Müllerian hormone and testicular function in prepubertal boys with cryptorchidism. Front. Endocrinol. (Lausanne). 2018. 9. 182. doi: 10.3389/fendo.2018.00182.
  59. Misra M., MacLaughlin D.T., Donahoe P.K., Lee M.M. Measurement of Mullerian inhibiting substance facilitates management of boys with microphallus and cryptorchidism. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2002. 87(8). 3598-3602. 
  60. Hamdi S.M., Almont T., Galinier P., Mieusset R., Thonneau P. Altered secretion of Sertoli cells hormones in 2-year-old prepubertal cryptorchid boys: a cross-sectional study. Andrology. 2017. 5(4). 783-789. doi: 10.1111/andr.12373.
  61. Cortes D., Clasen-Linded E., Hutsonefg J.M., Li R., Thorup J. The Sertoli cell hormones inhibin-B and anti Müllerian hormone have different patterns of secretion in prepubertal cryptorchid boys. Journal of Pediatric Surgery. 2016. 51(3). 475-480. doi: 10.1016/j.jpedsurg.2015.08.059.
  62. Edelsztein N.Y., Grinspon R.P., Schteingart H.F. et al. Anti-Müllerian hormone as a marker of steroid and gonadotropin action in the testis of children and adolescents with disorders of the gonadal axis. Int. J. Pediatr. Endocrinol. 2016. 20. (2016). doi: 10.1186/s13633-016-0038-2.
  63. Rey R.A. Recent advancement in the treatment of boys and adolescents with hypogonadism. Therapeutic Advances in Endocrinology and Metabolism. First Published January 5, 2022. doi: 10.1177/20420188211065660.
  64. Raygorodskaya N.Y., Bolotova N.V., Chekhonatskaya M.L., Polyakov V.K., Sedova L.N., Somova V.A. Diagnosis of congenital sexual maldevelopment in boys with bilateral inguinal cryptorchidism during minipuberty. Probl. Endokrinol. (Mosk.). 2019 Dec 25. 65(4). 236-242. Russian. doi: 10.14341/probl9854. 
  65. Zhao H., Lv Y., Li L., Chen Z.J. Genetic studies on polycystic ovary syndrome. Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. 2016. 37. 56-65. doi: 10.1016/j.bpobgyn.2016.04.002.
  66. Caanen M.R., Peters H.E., van de Ven P.M. et al. Anti-Müllerian Hormone Levels in Adolescence in Relation to Long-term Follow-up for Presence of Polycystic Ovary Syndrome. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2021. 106(3). e1084-e1095. doi: 10.1210/clinem/dgaa949.
  67. Gorsic L.K., Kosova G., Werstein B. et al. Pathogenic Anti-Müllerian Hormone Variants in Polycystic Ovary Syndrome. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2017. 102(8). 2862-2872. doi: 10.1210/jc.2017-00612.
  68. Weintraub A., Eldar-Geva T. Anti-Mullerian Hormone (AMH) Determinations in the Pediatric and Adolescent Endocrine Practice. Pediatr. Endocrinol. Rev. 2017. 14(4). 364-370. doi: 10.17458/per.vol14.2017.WG.Mullerian.
  69. Xu H., Zhang M., Zhang H., Alpadi K., Wang L., Li R., Qiao J. Clinical Applications of Serum Anti-Müllerian Hormone Measurements in Both Males and Females: An Update. Innovation (NY). 2021. 9. 2(1). 100091. doi: 10.1016/j.xinn.2021.100091. 
  70. Kanakatti Shankar R., Dowlut-McElroy T., Dauber A., Gomez-Lobo V. Clinical Utility of Anti-Mullerian Hormone in Pediatrics. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2022. 107(2). 309-323. doi: 10.1210/clinem/dgab687.
  71. Lucas-Herald A.K., Kyriakou A., Alimussina M. et al. Serum Anti-Müllerian Hormone in the Prediction of Response to hCG Stimulation in Children With DSD. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2020. 105(5). 1608-1616. doi: 10.1210/clinem/dgaa052.
  72. Lv P.P., Jin M., Rao J.P. et al. Role of anti-Müllerian hormone and testosterone in follicular growth: a cross-sectional study. BMC Endocr. Disord. 2020. 20(1). 101. Published 2020 Jul 8. doi: 10.1186/s12902-020-00569-6.
  73. Moolhuijsen L.M.E., Visser J.A. Anti-Müllerian Hormone and Ovarian Reserve: Update on Assessing Ovarian Function. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2020. 105(11). 3361-3373. doi: 10.1210/clinem/dgaa513.
  74. Fu Y.X., Wang H., Hu T., Wang F.M., Hu R. Factors affec–ting the accuracy and reliability of the measurement of anti-Müllerian hormone concentration in the clinic. J. Int. Med. Res. 2021. 49(5). 3000605211016161. doi: 10.1177/03000605211016161.
  75. Tadaion Far F., Jahanian Sadatmahalleh S., Ziaei S., Kazemnejad A. Comparison of the umbilical cord Blood's anti-Mullerian hormone level in the newborns of mothers with polycystic ovary syndrome (PCOS) and healthy mothers. J. Ovarian. Res. 2019. 12(1). 111. doi: 10.1186/s13048-019-0583-4.

Вернуться к номеру

Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.