Мобильная версия

Коморбідний ендокринологічний пацієнт

Международный эндокринологический журнал Том 20, №8, 2024

Роль L-аргініну в патологічних процесах при цукровому діабеті

Авторы: Соколова Л.К., Пушкарьов В.М., Соколова А.М., Тронько М.Д.
ДУ «Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка НАМН України», м. Київ, Україна

Рубрики: Эндокринология

Разделы: Справочник специалиста

L-аргінін — умовно-незамінна амінокислота, що є клітинним регулятором багатьох життєво важливих функцій організму. Структура молекули аргініну зумовлює його участь у великій кількості клітинних процесів. Він знаходиться в активних ділянках багатьох білків і бере участь у регуляції тонусу гладком’язового компонента стінки судин (зниження артеріального тиску), бронхів, кишечника. L-аргінін є субстратом для синтази оксиду азоту (NOS), яка відповідає за продукцію оксиду азоту (NO), що утворюється в ендотелії судин. L-аргінін має високий пріоритет у продукції NO і, отже, у фізіології cерцево-судинної та цереброваскулярної систем. Регуляція біодоступності NO має велике значення для розробки нових стратегій лікування багатьох захворювань. Дедалі більше клінічних даних свідчать, що харчові добавки з L-аргініном можуть зменшувати ожиріння, окиснювальний стрес, нормалізувати ендотеліальну дисфункцію, викликати ремісію при діабеті 2-го типу. L-аргінін може модулювати гомеостаз глюкози, стимулювати ліполіз, підтримує рівень гормонів (гормона росту), послаблює інсулінорезистентність. L-аргінін також впливає на імунну систему, гальмує старіння судин і організму в цілому, сприяє детоксикації аміаку, регулює множинні метаболічні шляхи, пов’язані з метаболізмом жирних кислот, амінокислот і білків. Перетворення аргініну в NO сприяє лікуванню різних патологій, таких як еректильна дисфункція, стенокардія, мігрень, шляхом посилення вазодилатації. Аргінін прискорює синтез білків, контролює міопатію, стимулює продукування сперми. L-аргінін може впливати на тромбоцити, коагуляцію і фібринолітичні системи. Тому слід враховувати терапевтичний потенціал аргініну і продовжувати вивчення можливостей його використання як перспективного профілактичного засобу при прогресуванні судинної дисфункції, пов’язаної зі старінням і серцево-судинними захворюваннями. Особливу увагу слід приділити спроможності аргініну модулювати системне запалення, що може справити позитивний вплив на судини при ожирінні й діабеті.

L-arginine is a semi-essential amino acid that is a cellular regulator of many vitally important functions of the body. The structure of the arginine molecule implies its participation in many cellular processes. It is found in the active sites of many proteins and plays a role in regulating the tone of the smooth component of the vascular wall (reducing blood pressure), bronchi, and intestines. L-arginine is a substrate for nitric oxide synthase (NOS), which is responsible for the production of NO in the vascular endothelium. L-arginine has a high priority in the production of NO and, thus, in the physiology of the cardiovascular and cerebrovascular systems. Regulation of NO bioavailability of is of great importance for the development of new strategies for the treatment of many diseases. More and more clinical data show that food supplements with L-arginine can reduce obesity, oxidative stress, normalize endothelial dysfunction, and induce remission in type 2 diabetes. L-arginine can modulate glucose homeostasis, stimulate lipolysis, regulate the level of hormones (growth hormone), and reduce insulin resistance. L-arginine also affects the immune system, inhibits the aging of blood vessels and the body as a whole, promotes ammonia detoxification, and regulates multiple metabolic pathways related to the metabolism of fatty acids, amino acids, and proteins. The conversion of arginine into NO contributes to the treatment of various pathologies, such as erectile dysfunction, angina, migraine, by increasing vasodilation. Arginine accelerates protein synthesis, controls myopathy, stimulates sperm production. L-arginine can affect platelets, coagulation and fibrinolytic systems. Therefore, the therapeutic potential of arginine should be taken into account, and further research into its use as a promising preventive agent in the progression of vascular dysfunction associated with aging and cardiovascular diseases should continue. Special attention should be paid to the ability of arginine to modulate systemic inflammation, which can have a positive effect on blood vessels in obesity and diabetes.

Ключевые слова

аргінін; судинні захворювання; діабет; ліпіди; діабетична нейропатія

arginine; vascular diseases; diabetes; lipids; diabetic neuropathy

Вступ

L-аргінін (2-аміно-5-гуанідиновалеріанова кислота) — це умовно-незамінна амінокислота, яка є різнобічним і активним клітинним регулятором багатьох життєво важливих функцій організму [1–3].

L-аргінін (Arg) був уперше виділений із зародкових бруньок жовтого люпіну Е. Шульце і Е. Штайгером у 1886 році, які назвали його áργυρος (argiros), що означає «срібний», через біло-сріблястий вигляд його кристалів, а через 9 років з’ясувалося, що він входить до складу тваринних білків [4]. Arg є ключовим метаболітом на кінцевому етапі білкового та інших видів обміну азотовмісних сполук, а також відіграє роль незамінного компонента найважливіших регуляторних систем людини. Без його участі неможлива системна й локальна регуляція тонусу гладком’язового компонента стінки судин, бронхів, кишечника. Arg забезпечує ефективність лізосомально-кілінгової системи фагоцитів, бере участь у регуляції проліферативних процесів, функції матриксоутворюючих клітин мезенхімальної лінії [5, 6].

Джерела аргініну

L-Arg є аліфатичною основною α-амінокислотою, що містить два головних центри: в α-положенні — аміногрупу, в δ-положенні — гуанідинову групу. Існує у вигляді L- і D-ізомерів, але в білках ссавців присутній тільки L-Arg. Найбільше (до 85 %) його міститься в основних білках — протамінах і гістонах. На аргінін особливо багаті м’ясо і горіхи. L-Arg — незамінна в новонароджених і замінна в здорових дорослих амінокислота, залучена в численні фізіологічні процеси [5–7].

Джерелами надходження Arg є: 1) синтез у системі «тонка кишка — нирки» з глютаміну і глутамату, глютаміну плазми крові, проліну їжі, NH3 і CO2, утворених кишковою мікрофлорою; 2) деградація білків організму; 3) надходження і всмоктування в кишечнику аргініну з їжі; 4) локальні механізми ферментативної рециркуляції цитруліну.

Глютамін і глутамат, глютамін плазми крові, пролін їжі катаболізуються ентероцитами тонкої кишки й слугують попередниками синтезу цитруліну. У дорослих цитрулін також синтезується тонкою кишкою з NH3 і CO2 за участю ферментів орнітинкарбамоїлфосфатсинтетази I, орнітинтранскарбамоїлази і поставляється в нирки та інші тканини для синтезу Arg. Цитрулін, що надходить з крові під дією аргініносукцинатсинтази й аргініносукцинатліази, перетворюється в нирках на Arg. Нирка також експресує аргінази, які каталізують гідроліз L-Arg з утворенням орнітину й сечовини. Для дорослої людини щоденний прийом L-Arg з їжею в середньому становить 5,4 г [9]. Через високу активність аргіназ до 40 % Arg, що надходить з їжею, руйнується в процесі абсорбції, тому з лікувальною метою рекомендовано застосування більших доз (наприклад, висококонцентрований Тівортін Форте 8,4 г), особливо в осіб з порушенням вуглеводного обміну, ожирінням, інсулінорезистентністю. Залежно від віку й дієти концентрація L-Arg у плазмі крові людини і тварин коливається в межах від 95 до 250 мкмоль/л [10].

Транспорт і катаболізм Arg

Arg як субстрат використовується декількома метаболічними шляхами. Залежно від конкретного органа чи типу клітин Arg слугує попередником різних молекул, включно з оксидом азоту (NO), креатином, сечовиною, поліамінами, L-проліном, L-орнітином, глутаматом і агматином [5, 6].

L-Arg є субстратом кількох ферментів, включно з аргіназою, аргініндекарбоксилазою та аргінінгліцинамідинотрансферазою. Аргіназа є основним ферментом, який перетворює L-Arg на L-орнітин і сечовину, і відома своєю важливою роллю в циклі сечовини для детоксикації аміаку. Ізоформа аргінази I локалізується в печінці для утворення сечовини, тоді як аргіназа II розподіляється головним чином у нирках, підшлунковій залозі й кишечнику переважно для синтезу полі–амінів через орнітин і орнітиндекарбоксилазу. Найважливіше, що L-Arg є субстратом для ферменту синтази оксиду азоту (NOS), який відповідає за продукцію оксиду азоту. NO, що утворюється в ендотелії судин ендотеліальною NOS (еNOS), відповідає за релаксацію гладких м’язів і необхідний для зниження артеріального тиску. L-Arg також використовується клітинами імунної системи, де NOS продукує NO для клітинного сигналінгу або окиснювальних бактерицидних дій [8, 11, 12].

Доступність Arg щодо різних метаболічних шляхів залежить від його здатності проходити через плазматичні й мітохондріальні мембрани. Поглинанню і виведенню Arg і його похідних клітинами сприяють транспортні білки. Вважається, що в людини принаймні 18 транс–портерів здійснюють обмін L-Arg і його похідних через клітинну мембрану або між цитоплазмою та клітинними органелами, такими як мітохондрії чи лізосоми.

Ендотеліальний оксид азоту/NO-синтетази

Оксид азоту виконує ключові регуляторні функції, включно з вазодилатацією і поглинанням глюкози. Зниження кількості NO може призвести до клітинної дисфункції, гальмування кровотоку, порушення секреції інсуліну і транспорту глюкози, посилення резистентності до інсуліну і гіпертензії, а також до розвитку цукрового діабету. Утворення NO пригнічується при серцево-судинних і метаболічних захворюваннях, викликаючи серйозні порушення [14, 15]. До числа механізмів, що лежать в основі більш низької продукції/доступності NO при метаболічних і серцево-судинних захворюваннях, можна віднести зниження L-Arg в організмі, зниження рівня інсуліну в крові, збільшення вироблення ангіотензину II, гіпергомоцистеїнемію, посилення синтезу асиметричного диметиларгініну (ендогенного фактора, що пригнічує утворення NO) і низьку концентрацію L-Arg і метильованого Arg у плазмі [16, 17].

Ендотеліальний оксид азоту — важлива вазореактивна молекула [11]. У вільному стані період її напіврозпаду становить від 6 до 30 с, після чого вона швидко руйнується.

NO, синтезований eNOS, виконує низку функцій:

1. Є одним з найбільш потужних вазодилататорів, релаксуючим фактором для гастроінтестинального тракту, дихальних шляхів. Проникаючи з ендотеліальних клітин у клітини гладеньких м’язів судинної стінки, він активує гуанілатциклазу, взаємодіючи з атомом заліза в активному центрі фермента, що веде до підвищення рівня сGMP, активації PKG, зниження концентрації кальцію, розслаблення судин.

2. Опосередковує судинорозширювальні ефекти ендотелійзалежних вазодилататорів (ацетилхоліну, брадикініну, гістаміну тощо), гальмує утворення ендотеліального судинозвужуючого фактора — ендотеліну-1 і вивільнення норадреналіну закінченнями симпатичних нейронів, перешкоджає здійсненню надмірних ефектів інших вазоконстрикторів (ангіотензину, тромбоксану A2). Завдяки цьому NO бере активну участь у регуляції судинного тонусу і кровотоку, артеріального тиску, системної та регіональної гемодинаміки.

3. Стимулює синтез ендотеліального фактора росту й ангіогенез, але гальмує проліферацію та міграцію гладком’язових клітин (тим самим перешкоджаючи утворенню неоінтими) і гіпертрофію судин.

4. NO здійснює потужну протизапальну й антитромбогенну дію: гальмує транскрипцію прозапального ядерного фактора каппа B (NF-κB); блокує стимульовану цитокінами експресію адгезивних молекул ендотелію (VCAM-I, E-селектин, MCP) і хемотаксичних пептидів моноцитів; зменшує прилипання, інфільтрацію, агрегацію нейтрофілів і моноцитів, перетворення останніх на макрофаги; гальмує агрегацію та адгезію тромбоцитів, експресію фактора, що активує тромбоцити.

5. NO має антиоксидантні властивості, перешкоджає патогенним впливам ліпопротеїдів низької щільності [9, 15, 20, 21].

6. NO/NOS беруть участь в опосередкованій РКС регуляції альдостерону іонами калію, що пов’язано з підтриманням водно-сольового балансу і тонусу судин в організмі [22].

Роль Arg в патологічних процесах

Основним наслідком нестачі Arg в організмі є зниження продукції NO, який утворюється в ендотелії судин, відповідає за релаксацію гладких м’язів і необхідний для зниження артеріального тиску. Будь-яке поліпшення функції ендотелію сприяє профілактиці серцево-судинних захворювань. Додавання L-Arg також значно покращувало ендотеліальну функцію судин. Важливим є вплив Arg на імунну систему. Пацієнти, які отримували внутрішньовенну терапію L-аргініном, демонстрували значне збільшення кількості CD4+ лімфоцитів (Т-хелперів) [6].

L-Arg і цереброваскулярна система

Фенотипи ендотеліальних клітин по-різному регулюються в просторі та часі, визначаючи феномен гетерогенності ендотелію. Церебральний ендотелій, імовірно, є одним з найбільш специфічних типів, оскільки він є найважливішим елементом гематоенцефалічного бар’єра. Ендотеліальна дисфункція (ЕД) у головному мозку пов’язана з патофізіологією низки неврологічних захворювань [23–25].

На додаток до атеросклерозу ЕД системи мозкового кровообігу може бути залучена до патогенезу церебральних захворювань дрібних судин і хвороби Альцгеймера. Порушення NO-залежної вазодилатації може також збільшити ділянку пошкодження при інсульті через порушення колатерального кровотоку [26]. Церебральна авторегуляція підтримує постійний кровотік через мозок, незважаючи на зміну середнього артеріального тиску, і залежить, щонайменше частково, від змін локальної концентрації L-Arg в мозку і швидкості його метаболізму [27]. Авторегуляція мозкового кровотоку складається з механо- і хеморегуляції. Хеморегуляція прямо корелює із сироватковим рівнем вуглекислого газу (CO2) і, на відміну від механорегуляції, не залежить від змін середнього артеріального тиску. Механорегуляція залежить від трансмурального градієнта тиску й ендотеліальної вазодилатації. Відомо, що ендотеліальна вазодилатація великих артерій найбільш виражена в судинній мережі головного мозку [25]. Нормальна функція ендотелію має вирішальне значення для регуляції. Дисфункціональний церебральний ендотелій виділяє менше NO, унаслідок чого порушується розслаблення клітин гладких м’язів дрібних артерій. Найбільш важливою роллю L-Arg є його вплив на ендотеліальні клітини судин і, отже, на кровотік. Внутрішньовенне введення L-Arg викликає розширення судин і збільшення кровотоку в системі мікроцир–куляції. Більш того, було показано, що L-Arg відіграє роль у зниженні тромботичної активності, проліферації клітин, запалення та інших процесів, які призводять до порушень у судинній системі [28].

Доведено, що використання L-Arg є безпечним. NO відомий як найбільш ефективний вазодилататор і основний предиктор судинного тонусу, особливо в цереброваскулярній системі.

Цереброваскулярна дисфункція, викликана екзогенними стресовими факторами, включає внутрішньочерепну гіпертензію, гіпоперфузію і запалення головного мозку. Лікування L-аргініном відразу після стресу значно покращувало виживаність тварин, зменшувало внутрішньочерепну гіпертензію і збільшувало вміст метаболітів NO, глутамату, гліцерину, лактату/пірувату і дигідроксибензойної кислоти в гіпоталамусі. Зумовлені екзогенними факторами підвищені рівні прозапальних IL-1β і TNF-α в гіпоталамусі також знижувалися при лікуванні L-аргініном. Навпаки, рівні протизапального IL-10 у гіпоталамусі значно підвищувалися. Результати показують, що L-Arg може викликати ослаблення негативного впливу екзогенних стресових факторів за рахунок зниження цереброваскулярної дисфункції і запалення мозку [3, 32].

Завдяки своєму фізіологічному впливу на функцію судин метаболізм Arg викликає великий інтерес при цереброваскулярних захворюваннях. Також необхідно зауважити, що L-Arg у низці великих досліджень і метааналізів підтверджений як біомаркер судинного ризику, захворюваності та смертності. Отже, похідні Arg є багатообіцяючими діагностичними й терапевтичними мішенями при різних цереброваскулярних захворюваннях [23, 34].

L-Arg і діабет

Цукровий діабет 2-го типу (ЦД2) став глобальною проблемою охорони здоров’я. Багато дослідників виступають за застосування L-Arg для лікування діабету як прямо, так і опосередковано. L-Arg є потужним прискорювачем секреції ендокринної системи, оскільки він індукує секрецію інсуліну й глюкагону, які є головними факторами метаболізму глюкози. Було помічено, що додавання L-Arg у високих дозах дає імуномодулюючий ефект, який може спричинити посилений кліренс продуктів неферментативного глікозилювання на пізній стадії, тим самим покращуючи толерантність до глюкози в пацієнтів з діабетом [4].

L-Arg, як попередник NO, відіграє важливу роль у гомеостазі, імунітеті, розмноженні, рості, затримці старіння людини. Усе більше клінічних даних свідчать про те, що додавання L-аргініну може зменшувати ожиріння, знижувати артеріальний тиск, окиснювальні процеси й нормалізувати ЕД, сповільнюючи прогресування предіабету в клінічно виражений ЦД2. Потенційно молекулярним механізмом може слугувати модулювання гомеостазу глюкози, стимулювання ліполізу, підтримання рівня гормонів, ослаблення інсулінорезистентності на етапі предіабету. Дія L-Arg, імовірно, включає сигнальний шлях L-Arg/NO, через який можуть бути активовані інші клітинні сигнальні каскади [36]. Накопичені дані показали, що L-Arg може потенційно запобігати ЦД2 і покращувати його перебіг шляхом відновлення чутливості до інсуліну in vivo.

Застосування L-Arg знижує ЕД і відновлює нормальний опір периферичних судин за рахунок зниження ADMA в крові і посилення продукції NO [4, 37]. Тривале введення L-Arg підвищує чутливість до інсуліну і метаболізм глюкози при одночасному поліпшенні функції ендотелію в пацієнтів з ЦД2 [39]. L-аргінін у високому дозуванні 8,4 г/добу значно збільшує чутливість до інсуліну в пацієнтів із ЦД [40].

Загалом дані, наявні в літературі, акцентують увагу, що застосування L-Arg є безпечним і важливим для лікування діабету. З огляду на ці міркування лікування L-Arg може являти собою додаткову стратегію для пацієнтів з діабетом, особливо на ранніх стадіях захворювання, для запобігання ускладненням, що стосуються інших органів, або принаймні їх уповільнення. Серед різноманітних доступних на даний момент препаратів L-Arg на увагу заслуговує новий, посилений подвійною дозою L-аргініну Тівортін Форте 100 мл, що містить 8,4 г L-аргініну в одному флаконі. При цьому 8,4 г L-аргініну на добу — мінімальне дозування для пацієнтів, яким звичайної добової дози L-аргініну замало. Посилений подвійною дозою L-аргініну, єдиний в Україні висококонцентрований розчин з дозуванням 84 мг/мл Тівортін Форте ефективний при судинних і неврологічних ускладненнях ЦД, індексі маси тіла > 30 кг/м2, дисліпідемії, курінні. Дослідження також демонструють, що L-аргінін сприяє втраті жирової тканини, нормалізації глікемії, поліпшенню метаболічного профілю. Необхідні подальші рандомізовані й довгострокові плацебо-контрольовані клінічні випробування, щоб остаточно оцінити сприятливий вплив L-Arg на метаболізм глюкози і визначити клітинні й молекулярні механізми, що лежать в основі метаболічних переваг L-Arg при діабеті [4].

Висновки

Структура молекули L-Arg передбачає його участь у великій кількості клітинних процесів. Перетворення Arg на NO сприяє лікуванню різних патологій шляхом посилення вазодилатації. Тому слід враховувати терапевтичний потенціал L-Arg і продовжувати вивчення можливостей його використання як перспективного профілактичного засобу при прогресуванні судинної дисфункції, пов’язаної зі старінням і серцево-судинними захворюваннями. На сьогодні клініцисти зосереджені на останніх розробках інтегративної фармакології L-Arg, L-цитруліну і NO як модуляторів кардіометаболічних захворювань, захворювань нирок і цукрового діабету.

Конфлікт інтересів. Не заявлений.

Отримано/Received 08.11.2024

Рецензовано/Revised 01.12.2024

Прийнято до друку/Accepted 05.12.2024

Список литературы

Poeggeler B, Robenek H, Pappolla MA. Editorial: Pharmaco–logy of L-Arginine and L-Arginine-Rich Food. Front Pharmacol. 2021 Aug 3;12:743788. doi: 10.3389/fphar.2021.743788.
Poeggeler B, Singh SK, Sambamurti K, Pappolla MA. Nitric Oxide as a Determinant of Human Longevity and Health Span. Int J Mol Sci. 2023 Sep 26;24(19):14533. doi: 10.3390/ijms241914533.
Соколова Л.К., Пушкарьов В.М., Тронько М.Д. Аргінін в нормі та патології. Ендокринологія. 2019. Т. 24. № 4. С. 373-85.
Forzano I, Avvisato R, Varzideh F, Jankauskas SS, Cioppa A, Mone P, et al. L-Arginine in diabetes: clinical and preclinical evidence. Cardiovasc Diabetol. 2023 Apr 18;22(1):89. doi: 10.1186/s12933-023-01827-2. Erratum in: Cardiovasc Diabetol. 2023 May 18;22(1):117.
Литвяков А.М., Сергиевич А.В. Аргинин-зависимые механизмы в патогенезе атеросклероза. Весцi НАН Беларусi. 2013. № 1. С. 103-12.
Morris SM Jr. Arginine metabolism revisited. J Nutr. 2016;146(12):2579S-86S.
da Silva DVT, Baião DDS, Almeida CC, Paschoalin VMF. A Cri–tical Review on Vasoactive Nutrients for the Management of Endothelial Dysfunction and Arterial Stiffness in Individuals under Cardiovascular Risk. Nutrients. 2023 Jun 2;15(11):2618. doi: 10.3390/nu15112618.
Kim DR, Martin S, Desai K. The effects of a comparatively higher dose of 1000 mg/kg/d of oral L- or D-arginine on the L-arginine metabolic pathways in male Sprague-Dawley rats. PLoS One. 2023 Aug 1;18(8):e0289476. doi: 10.1371/journal.pone.0289476.
Heffernan KS, Fahs CA, Ranadive SM, Patvardhan EA. L-arginine as a nutritional prophylaxis against vascular endothelial dysfunction with aging. J Cardiovasc Pharmacol Ther. 2010 Mar;15(1):17-23. doi: 10.1177/1074248409354599.
Szlas A, Kurek JM, Krejpcio Z. The Potential of L-Arginine in Prevention and Treatment of Disturbed Carbohydrate and Lipid Metabolism — A Review. Nutrients. 2022 Feb 24;14(5):961. doi: 10.3390/nu14050961. PMID: 35267936; PMCID: PMC8912821.
McRae MP. Therapeutic benefits of l-Arginine: an umbrella review of meta-analyses. J Chiropr Med. 2016;15(3):184-9.
Kim SH, Roszik J, Grimm EA, Ekmekcioglu S. Impact of l-Arginine Metabolism on Immune Response and Anticancer Immunotherapy. Front Oncol. 2018 Mar 16;8:67. doi: 10.3389/fonc.2018.00067.
Banjarnahor S, Rodionov RN, König J, Maas R. Transport of L-Arginine Related Cardiovascular Risk Markers. J Clin Med. 2020 Dec 8;9(12):3975. doi: 10.3390/jcm9123975.
Farah C, Michel LYM, Balligand JL. Nitric oxide signalling in cardiovascular health and disease. Nat Rev Cardiol. 2018;15(5):292-316.
Lundberg JO, Weitzberg E. Nitric oxide signaling in health and disease. Cell. 2022 Aug 4;185(16):2853-2878. doi: 10.1016/j.cell.2022.06.010.
Rodrigues-Krause J, Krause M, Rocha IMGD, Umpierre D, Fayh APT. Association of l-Arginine supplementation with mar–kers of endothelial function in patients with cardiovascular or meta–bolic disorders: a systematic review and meta-analysis. Nutrients. 2018;11(1):E15.
Mangoni AA, Rodionov RN, McEvoy M, Zinellu A, Carru C, Sotgia S. New horizons in arginine metabolism, ageing and chronic disease states. Age Ageing. 2019 Nov 1;48(6):776-782. doi: 10.1093/ageing/afz083. PMID: 31268522.
Chen M, Yi B, Zhu N, Wei X, Zhang GX, Huang S, et al. Pim1 kinase promotes angiogenesis through phosphorylation of endothelial nitric oxide synthase at Ser633. Cardiovasc Res. 2016;109:141-150.
Bibli SI, Zhou Z, Zukunft S, Fisslthaler B, Andreadou I, Szabo C, et al. Tyrosine phosphorylation of eNOS regulates myocardial survival after an ischaemic insult: role of PYK2. Cardiovasc Res. 2017;113:926-37.
Тронько Н.Д., Пушкарев В.М., Соколова Л.К., Пушкарев В.В., Ковзун Е.И. Молекулярные механизмы патогенеза сахарного диабета и его осложнений. К.: Издательский дом «Медкнига», 2018. 264 с.
Sokolova LK, Pushkarev VM, Pushkarev VV, Tronko ND. Diabetes and atherosclerosis. Cellular mechanisms of pathogenesis. Endokrynologia. 2017;22(2):127-38.
Kovzun EI, Lukashenia OS, Pushkarev VM, Mikosha AS, Tronko MD. Effect of ions of potassium and lithium on NO synthase expression in the human adrenal cortex. Bull Exp Biol Med. 2014;156(3):332-4.
Grosse GM, Schwedhelm E, Worthmann H, Choe CU. Arginine Derivatives in Cerebrovascular Diseases: Mechanisms and Clinical Implications. Int J Mol Sci. 2020 Mar 5;21(5):1798. doi: 10.3390/ijms21051798. PMID: 32150996; PMCID: PMC7084464.
Mader MM, Czorlich P. The role of L-arginine metabolism in neurocritical care patients. Neural Regen Res. 2022 Jul;17(7):1446-1453. doi: 10.4103/1673-5374.327331.
Pretnar-Oblak J. Cerebral endothelial function determined by cerebrovascular reactivity to L-arginine. Biomed Res Int. 2014;2014:601515.
Karlsson WK, Sørensen CG, Kruuse C. L-arginine and l-NMMA for assessing cerebral endothelial dysfunction in ischaemic cerebrovascular disease: A systematic review. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2017;44(1):13-20.
Czarnecka A, Aleksandrowicz M, Jasiński K, Jaźwiec R, Kalita K, Hilgier W, et al. Cerebrovascular reactivity and cerebral perfusion of rats with acute liver failure: role of L-glutamine and asymmetric dimethylarginine in L-arginine-induced response. J Neurochem. 2018;147(5):692-704.
Garry PS, Ezra M, Rowland MJ, Westbrook J, Pattinson KT. The role of the nitric oxide pathway in brain injury and its treatment — from bench to bedside. Exp Neurol. 2015 Jan;263:235-43. doi: 10.1016/j.expneurol.2014.10.017. Epub 2014 Oct 29. PMID: 25447937.
Ramchandra R, Hood SG, May CN. Central exogenous nitric oxide decreases cardiac sympathetic drive and improves baroreflex control of heart rate in ovine heart failure. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2014;307:R271-80.
Rajapakse NW, Head GA, Kaye DM. Say NO to obesity-related hypertension: role of the L-arginine-nitric oxide pathway. Hypertension. 2016;67(5):813-9.
Biancardi VC, Son SJ, Sonner PM, Zheng H, Patel KP, Stern JE. Contribution of central nervous system endothelial nitric oxide synthase to neurohumoral activation in heart failure rats. Hypertension. 2011;58:454-63.
Chen YC, Liu YC, Yen DH, Wang LM, Huang CI, Lee CH, et al. L-arginine causes amelioration of cerebrovascular dysfunction and brain inflammation during experimental heatstroke. Shock. 2008;29(2):212-6.
Chen SF, Pan MX, Tang JC, Cheng J, Zhao D, Zhang Y, et al. Arginine is neuroprotective through suppressing HIF-1α/LDHA-media–ted inflammatory response after cerebral ischemia/reperfusion injury. Mol Brain. 2020 Apr 22;13(1):63. doi: 10.1186/s13041-020-00601-9.
Adams S, Che D, Qin G, Farouk MH, Hailong J, Rui H. Novel Biosynthesis, Metabolism and Physiological Functions of L-Homoarginine. Curr Protein Pept Sci. 2019;20(2):184-193. doi: 10.2174/–1389203719666181026170049.
Dubey H, Dubey A, Gulati K, Ray A. Protective effects of L-arginine on cognitive deficits and biochemical parameters in an experimental model of type-2 diabetes mellitus induced Alzheimer’s disease in rats. J Physiol Pharmacol. 2022;73(1).
Hu S, Han M, Rezaei A, Li D, Wu G, Ma X. L-Arginine Modulates Glucose and Lipid Metabolism in Obesity and Diabetes. Curr Protein Pept Sci. 2017;18(6):599-608. doi: 10.2174/1389203717666160627074017.
Das UN, Repossi G, Dain A, Eynard AR. L-arginine, NO and asymmetrical dimethylarginine in hypertension and type 2 diabetes. Front Biosci (Landmark Ed). 2011;16:13-20.
Dubó S, Gallegos D, Cabrera L, Sobrevia L, Zúñiga L, González M. Cardiovascular action of insulin in health and disease: endothelial L-Arginine transport and cardiac voltage-dependent potassium channels. Front Physiol. 2016;7:74.
Hoang HH, Padgham SV, Meininger CJ. L-arginine, tetrahydrobiopterin, nitric oxide and diabetes. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2013;16(1):76-82.
Monti LD, Setola E, Lucotti PCG, Marrocco-Trischitta MM, Comola M, Galluccio E, et al. Effect of a long-term oral L-arginine supplementation on glucose metabolism: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Diabetes Obes Metab. 2012;14:893-900.
Dhar I, Dhar A, Wu L, Desai K. Arginine attenuates methylglyoxal- and high glucose-induced endothelial dysfunction and oxidative stress by an endothelial nitric oxide synthase-independent mechanism. J Pharmacol Exp Therapeut. 2012;342:196-204.
Hong MY, Beidler J, Hooshmand S, Figueroa A, Kern M. Watermelon and l-arginine consumption improve serum lipid profile and reduce inflammation and oxidative stress by altering gene expression in rats fed an atherogenic diet. Nutr Res. 2018 Oct;58:46-54. doi: 10.1016/j.nutres.2018.06.008.
Rondón LJ, Farges MC, Davin N, Sion B, Privat AM, Vasson MP, et al. L-Arginine supplementation prevents allodynia and hyperalgesia in painful diabetic neuropathic rats by normalizing plasma nitric oxide concentration and increasing plasma agmatine concentration. Eur J Nutr. 2018;57(7):2353-63. doi: 10.1007/s00394-017-1508-x.
Shekunova EV, Kashkin VA, Muzhikyan AА, Makarova MN, Balabanyan VY, Makarov VG. Therapeutic efficacy of arginine-rich exenatide on diabetic neuropathy in rats. Eur J Pharmacol. 2020 Jan 5;866:172835. doi: 10.1016/j.ejphar.2019.172835.
Head KA. Peripheral neuropathy: pathogenic mechanisms and alternative therapies. Altern Med Rev. 2006 Dec;11(4):294-329.
El-Lithy GM, El-Bakly WM, Matboli M, Abd-Alkhalek HA, Masoud SI, Hamza M. Prophylactic L-arginine and ibuprofen delay the development of tactile allodynia and suppress spinal miR-155 in a rat model of diabetic neuropathy. Transl Res. 2016;177:85-97.e1. doi: 10.1016/j.trsl.2016.06.005.
Stojanovic I, Djordjevic G, Pavlovic R, Djordjevic V, Pavlovic D, Cvetkovic T, et al. The importance of L-arginine metabolism modulation in diabetic patients with distal symmetric polyneuropathy. J Neurol Sci. 2013;324(1-2):40-4. doi: 10.1016/j.jns.2012.09.026.
Lotfipour S, Smith MT. Morphine hyposensitivity in streptozotocin-diabetic rats: Reversal by dietary l-arginine treatment. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2018 Jan;45(1):42-49. doi: 10.1111/1440-1681.12855.
Liu Q, Chen Y, Wang B, Chen Y, Li B, Guan S, et al. Arginine Biosynthesis Pathway Found to Play a Key Role in the Neuroprotective Effect of Liu-Wei-Luo-Bi (LWLB) Granules in Diabetic db/db Mice with Peripheral Neuropathy Using an Untargeted Metabolomics Strategy. Diabetes Metab Syndr Obes. 2023 Dec 11;16:4065-4080. doi: 10.2147/DMSO.S423388. PMID: 38106622; PMCID: PMC10723181.
Galal HM, Abdelhafez AT, Sayed MM, Gomaa WMS, Tohamy TA, Gomaa AMS, El-Metwally TH. Impact of L-Arginine on diabetes-induced neuropathy and myopathy: Roles of PAI-1, Irisin, oxidative stress, NF-κβ, autophagy and microRNA-29a. Tissue Cell. 2024 Apr;87:102342. doi: 10.1016/j.tice.2024.102342.