Журнал «Здоровье ребенка» 4(13) 2008

Проведение дифференциальной диагностики — важный аспект клинического обследования больного ребенка. Особенно ответственного подхода требуют случаи сочетанного поражения различных органов и систем. Одним из сложных для диагностики состояний является наследственное заболевание — синдром Алажиля, более известный детским гастроэнтерологам и кардиологам как артериопеченочная дисплазия. Раннее появление первых клинических симптомов, их разнообразие, нередко тяжесть состояния, необходимость оказания неотложной помощи, серьезный прогноз при тяжелом течении диктуют необходимость знаний о нем неонатологов, педиатров и семейных врачей.

История заболевания начинается с работ A. Vermassen и J. Boddaert (1962), в которых представлено первое описание синдрома. В 1973 г. R.F. Mueller предложил термин «артериопеченочная дисплазия», а D. Alagille с соавт. в 1975 г. описал лицевые признаки, аномалии позвоночника, сердца, особенности физического, полового и интеллектуального развития [5]. Синдром Алажиля имеет аутосомно-доминантный тип наследования. Генный дефект обусловлен частичной делецией короткого плеча хромосомы 20 (20р11-12), где находится ген Jagged 1 (JAG1). Это доказано цитогенетическими и молекулярно-генетическими методами исследования [2, 5], хотя есть описание заболевания у ребенка с трисомией по 21-й паре (болезнь Дауна) [1]. Синдром Алажиля встречается у новорожденных, родившихся живыми, с частотой 1 : 70 000.

На современном этапе диагностика синдрома Алажиля опирается на данные биопсии печени (гипоплазия желчных ходов) и не менее 3 из 5 основных признаков — хронический холестаз, сердечно-сосудистая патология, аномалии позвоночника, дефекты глаз, особенности черепно-лицевого скелета. Изменения в печени являются ведущими клиническими проявлениями синдрома Алажиля и представлены врожденной гипоплазией внутрипеченочных желчных протоков (100 % случаев), что затрудняет отток желчи и способствует накоплению ее компонентов в клетках печени. Токсическая концентрация желчных кислот в гепатоцитах приводит к их гибели, а повышенное содержание компонентов желчи в плазме крови способствует возникновению мучительного кожного зуда. Недостаточное поступление желчи в кишечник вызывает нарушения процессов пищеварения, в том числе всасывания жирорастворимых витаминов, что сопровождается полигиповитаминозом. Практически у всех больных имеют место явления холестаза. Чаще всего синдром холестаза у детей возникает в течение первых 3 месяцев жизни, в том числе в периоде новорожденности. Реже его начало регистрируется у детей второго полугодия жизни или на втором году жизни. Развитие холестаза сопровождается появлением желтухи с зеленоватым оттенком, нарастанием размеров печени, непостоянной ахолией стула, темным цветом мочи. Для синдрома Алажиля характерно раннее появление кожного зуда, на 4–6-м месяцах жизни, что совершенно необычно для других холестазов у детей [1]. Желтуха почти всегда умеренная, у многих отсутствует, однако без соответственного уменьшения зуда в период клинической ремиссии. Испражнения обесцвечены в различной степени или в течение длительного периода могут иметь нормальную окраску, что объясняет позднюю диагностику. Увеличение печени — постоянный и характерный признак хронического холестаза. Печень увеличена больше за счет левой доли, гладкая, безболезненная, с закругленным краем, консистенция ее нормальная или умеренно плотная. Часто выявляется спленомегалия, даже при отсутствии портальной гипертензии. У некоторых пациентов на коже могут быть ксантомы, локализованные на тыльной поверхности суставов пальцев, на ладонной поверхности кистей рук, на задней поверхности шеи, у основания волос, в радиальных складках ануса, в подколенной ямке, иногда в паховой области. Наличие ксантом указывает на продолжительность и тяжесть холестаза, на степень поражения внутрипеченочных желчных ходов [1]. Результаты лабораторных исследований свидетельствуют о повышении уровня маркеров холестаза (холестерина, желчных кислот, β-липопротеидов, γ-глутамилтрансферазы, гипербилирубинемия за счет прямой фракции билирубина, повышение в 3–5 раз щелочной фосфатазы) и умеренном повышении ферментов цитолиза (АЛТ, АСТ). Синтетическая функция гепатоцитов сохранена: содержание альбумина плазмы нормальное, показатели протромбинового комплекса после нагрузки витамином К нормальные [5]. У многих больных к 6 месяцам жизни желтуха исчезает, снижается уровень билирубина, нормализуется цвет кала и мочи. В последующем у большинства пациентов наблюдаются повторные обострения холестаза. Ремиссии протекают субклинически, с сохранением лабораторных признаков холестаза. Обострения холестаза часто провоцируются интеркуррентной инфекцией [1, 6]. При гистологическом исследовании печени, помимо уменьшения числа имеющихся внутрипеченочных желчных протоков, обнаруживается уменьшение количества портальных пространств за счет перипортального фиброза. В 15 % случаев заболевание осложняется циррозом печени [4].

Поражение правых отделов сердца — второй по значимости компонент многопорочного ансамбля (встречается в 85–97 % случаев), хотя, по данным ряда авторов [2, 8], врожденные пороки правых отделов сердца могут быть единственным проявлением заболевания, что подтверждается наличием при них мутации гена JAG1. Наиболее частым пороком развития сердечно-сосудистой системы является периферический стеноз или гипоплазия легочной артерии. Эта аномалия может быть изолированной или сочетается с другими пороками сердца (дефекты перегородок, коарктация аорты, тетрада Фалло, транспозиция магистральных сосудов и др.) [1, 3, 5, 7].

Для заболевания характерны изменения опорно-двигательного аппарата: лицевые дисморфии (широкий, выступающий лоб, глубоко посаженные глаза, гипертелоризм глаз, длинный прямой нос, выступающий подбородок, оттопыренные ушные раковины), аномалия позвоночника (расщепление тел позвонков, спинномозговая грыжа, уменьшение расстояния между позвонками L 1 –L 5 ), короткие дистальные фаланги кисти, укорочение локтевой кости, аномалии ребер [1, 5]. Характерны остеопороз и задержка костного возраста. Отставание в физическом развитии сочетается в половине случаев с отставанием в психическом и половом развитии.

Поражение органа зрения — один из компонентов синдрома [1, 5], который может быть представлен наличием заднего эмбриотоксона, хориоретинальной атрофией, пигментной ретинопатией, сходящимся или расходящимся косоглазием, эктопией зрачка, аномалией диска зрительного нерва, нарушением рефракции и др.

У больных с синдромом Алажиля в половине случаев выявляются изменения со стороны почек — гипоплазия, поликистоз, дистопия почек, удвоение мочеточника, мочекаменная болезнь, тубулоинтерстициальный нефрит, гломерулонефрит [5].

Прогноз заболевания определяется степенью выраженности симптомов, тяжестью течения, уровнем метаболических нарушений, качеством врачебного наблюдения. Лечение симптоматическое.

Приводим собственное наблюдение.

Ребенок Ю., 16 лет (рис. 1–3), родилась от II беременности (I — замерший плод), протекавшей без особенностей, II родов в срок в ягодичном предлежании, осложненных преждевременным отхождением околоплодных вод. Масса тела при рождении 2900 г, длина 50 см, оценка по шкале Апгар 7–8 баллов. Девочка родилась с множественными признаками дизэмбриогенеза, лицевого диcморфизма (лицо треугольной формы, глубоко посаженные глаза, монголоидный разрез глаз, гипертелоризм глаз, широкая переносица, высокое небо, аурикулярная дисплазия, искривление V пальцев рук и др.). На 3-и сутки жизни появилась иктеричность кожных покровов, которая была расценена как физиологическая желтуха. К 10-м суткам желтушность кожных покровов приобрела зеленоватый оттенок, увеличилась печень (нижний край по среднеключичной линии пальпировался на 4 см ниже реберной дуги), появилась частичная ахолия стула, потемнела моча, что свидетельствовало о развитии холестаза. При биохимическом исследовании крови выявлено повышение уровня билирубина за счет прямой фракции и показателей щелочной фосфатазы. На 14-е сутки жизни возникло кровотечение из пупочной ранки. С первых недель жизни нарастали явления гипотрофии, признаки анемии смешанного генеза. В связи с сохраняющейся желтухой, признаками сгущения желчи, эпизодами геморрагического синдрома для исключения атрезии внутри- и внепеченочных желчных ходов в 2-месячном возрасте проведена операция промывания внепеченочных желчных ходов и биопсия печени. Гистологическое исследование биоптата свидетельствовало о фетальном гепатите с переходом в цирроз. Обследование не выявило маркеров вирусного гепатита. При ультразвуковом исследовании сердца на первом году жизни определялся стеноз легочной артерии, множественные аберрантные хорды в левом желудочке. В результате проведения дезинтоксикационной, гепатотропной, желчегонной и противовоспалительной терапии отмечалась положительная динамика самочувствия и состояния ребенка. Однако спустя несколько месяцев возобновился желтушный синдром, сопровождавшийся кожным зудом.

На протяжении всей жизни девочка отстает в физическом развитии. В 16 лет имеет показатели физического развития, соответствующие 11 годам. По поводу субнанизма и отставания в половом развитии наблюдается в Харьковском НИИ эндокринологии. Девочка часто болеет: ОРВИ, пневмонии, хронический риносинусит, хронический атрофический ринит, осложненный перфорацией носовой перегородки, частыми носовыми кровотечениями. В 7-летнем возрасте в анализе крови обнаружены ДНК цитомегаловируса, суммарные антитела к вирусу гепатита С. В последующем при неоднократных обследованиях антитела и РНК вируса гепатита С не обнаруживались. С раннего возраста отмечается нарушение осанки за счет сколиотического искривления позвоночника и деформации грудной клетки, в последние три года выявлены признаки остеохондроза поясничного отдела позвоночника. При офтальмоскопическом обследовании обнаружен задний эмбриотоксон.

В 15-летнем возрасте перенесла тяжелую внебольничную левостороннюю нижнедолевую пневмонию, сопровождавшуюся легочно-сердечной недостаточностью, гепатолиенальным, холестатическим синдромом, артралгией, анемией средней степени тяжести. Особенности течения заболевания требовали исключения системного воспалительного заболевания соединительной ткани. После выписки из местного стационара ребенок продолжил обследование в Детской медицинской клинике города Цюриха, где при допплеровском обследовании сосудов легких обнаружен периферический стеноз легочной артерии с обеих сторон и образование аневризмы 19  x  21 мм в области артерии нижней доли левого легкого. Указанные изменения явились основанием для проведения баллонной дилатации легочной артерии справа в верхней и средней долях и имплантации стента. В левую пульмональную артерию имплантировали covered stent для коррекции аневризмы. Тогда же проведена биопсия печени, результаты которой выявили наличие узких желчных протоков, фокальное ожирение, отсутствие признаков фиброза или цирроза печени, отсутствие текущего воспалительного процесса. При проведении фиброгастродуоденоскопии исключено расширение вен пищевода. При генетическом обследовании выявлена мутация гена JAG1 de novo. Родители ребенка и младшая сестра здоровы. После выписки из стационара в течение 6 месяцев девочка получала адек, урсофальк, аспирин, препараты железа. На фоне проводимого лечения улучшилось самочувствие, стала более активной, немного прибавила в массе, хотя по-прежнему наблюдались повышение билирубина (36–58 мкмоль/л), кожный зуд, изредка носовые кровотечения. Улучшение самочувствия позволило подростку принять участие в турпоходе, однако после купания в открытом водоеме и проживания в палатке развились клинико-лабораторные проявления острого пиелонефрита, а через две недели — двусторонней пневмонии с легочно-сердечной недостаточностью, артралгией в области левого локтевого и плюснефаланговых суставов правой стопы, с отеком мягких тканей тыльной поверхности правой стопы, в связи с чем девочка поступила в детское кардиохирургическое отделение Института неотложной и восстановительной хирургии АМН Украины им. В.К. Гусака г. Донецка. На фоне заболевания усилилась желтушность кожных покровов, увеличились размеры печени (нижний край печени определялся на 7 см ниже реберной дуги), уровень билирубина достигал 129 мкмоль/л за счет прямой фракции (59,2 мкмоль/л), уровень холестерина — 9,31 ммоль/л за счет липопротеидов низкой и очень низкой плотности (5,73 и 1,7 ммоль/л соответственно). В анализе периферической крови наросла анемия, был выражен лейкоцитоз с нейтрофильным сдвигом влево, увеличена СОЭ (эритроциты — 2,9 x 10¹², Нb — 86 г/л, Ht — 25 %, ц.п. — 0,8, лейкоциты — 9,5 x 10⁹/л, э — 4, п — 13, с — 50, л — 22, м — 4, метомиелоциты — 4, миелоциты — 3, тромбоциты — 176 x 10⁹/л, СОЭ — 76 мм/ч, анизоцитоз, пойкилоцитоз). Уровень сывороточного железа был снижен (8,5 ммоль/л). Исследование системы гемостаза выявило повышение уровня растворимых фибрин-мономерных комплексов — 26 мг/100 мл (в норме — 3–10 мг/100 мл). В анализе мочи обнаружен белок — 0,2 г/л, билирубин — 70 мкмоль/л, уробилиногены — 0 мкмоль/л, лейкоциты — 8–10 в поле зрения, эритроциты — 0–1 в поле зрения. Исследование кала на скрытую кровь выявило слабоположительную реакцию. На рентгенограмме органов грудной клетки в прямой проекции в верхней доле правого легкого определялось инфильтративное затенение легочной ткани, справа в проекции легочных сосудов — стенты. Органы средостения без особенностей. Сердце расширено вправо. При эхокардиографическом исследовании обнаружен «краевой» фиброз митрального клапана, митральная недостаточность I–II степени. Состояние после постановки двух стентов в ветвях легочной артерии. При допплер-ультразвуковом исследовании брахиоцефальных сосудов обнаружена патологическая извитость внутренней сонной артерии в виде неполной петли. УЗ-изображение вен нижних конечностей было без особенностей.

Комплексное лечение включало: дезинтоксикационную терапию, меронем, зинацеф, аугментин, йогурт, адек, эссенциале, урсофальк, триметабол, корвалол, квамател, лиотон гель на суставы. В результате проведенной терапии состояние девочки улучшилось. После выписки из отделения пациентка получила консультацию в Детской медицинской клинике города Цюриха. Отмечена положительная динамика клинических проявлений, улучшение рентгенографической картины легких (исчезновение инфильтрации в верхней доле, единичные очаговые тени в латеральной части средней и нижней долей правого легкого), уменьшение выраженности признаков жирового перерождения печени по данным УЗИ органов брюшной полости, нормальный кровоток в воротной вене. Рекомендовано продолжить прием аугментина, адека, урсофалька, препаратов железа. Последние 6 месяцев у девочки хорошее самочувствие, улучшился аппетит, она активная, прибавила в массе и росте, появились вторичные половые признаки, однако уровень билирубинемии колеблется от 25 до 35 ммоль/л.

Таким образом, периферический стеноз легочной артерии, патологическая извитость левой внутренней сонной артерии, гипоплазия внутрипеченочных желчных протоков, гипербилирубинемия, гиперхолестеринемия, изменения со стороны опорно-двигательного аппарата (лицевые дисморфии, сколиоз грудного и поясничного отделов позвоночника, остеохондроз поясничного отдела, артралгии), особенности строения органа зрения (задний эмбриотоксон), поражение почек (пиелонефрит), отставание в физическом и половом развитии, результаты генетического обследования (мутация гена JAG1 de novo) свидетельствуют о наличии у ребенка синдрома Алажиля.

Несмотря на редкость заболевания, сочетанное поражение печени в виде механической желтухи, проявляющееся с первых дней жизни, с аномалиями различных органов и систем, с лицевыми дисморфиями, можно заподозрить и с помощью лабораторных и генетических методов исследования доказать наличие синдрома Алажиля с первых месяцев жизни. Своевременно начатое симптоматическое лечение способствует стабилизации процесса, улучшению состояния и самочувствия пациента.