Международный эндокринологический журнал 6(18) 2008

Діабетична поліневропатія (ДПН) — комплекс клінічних і субклінічних синдромів, кожний з яких характеризується дифузним або вогнищевим ураженням периферичних і/або автономних нервових волокон унаслідок цукрового діабету (ЦД).

ДПН є одним із найчастіших хронічних ускладнень цукрового діабету, що діагностується майже в половини таких хворих. Клінічні прояви діабетичної поліневропатії досить різноманітні і зустрічаються в практиці спеціалістів різного профілю.

Класифікація ДПН

Розподіл ДПН за стадіями відображений у класифікації P.J. Dyck. У клінічній практиці також використовується класифікація Міжнародної групи експертів з діабетичної невропатії (табл. 1).

Наведені стадії ДПН співвідносяться зі стадіями, запропонованими P.J. Dyck і співавт. для практичного використання, а також в епідеміологічних і клінічних дослідженнях.

Стадії тяжкості діабетичної поліневропатії (за P.J. Dyck)

N0: немає об’єктивних даних за ДПН.

N1: безсимптомна поліневропатія.

N1a: немає симптомів ДПН, але наявні порушення неврологічних тестів (провідність по нерву, кількісне сенсорне тестування, тести автономної нервової системи).

N1b: немає симптомів ДПН, але наявні порушення вищезазначених неврологічних тестів у поєднанні з порушеннями, виявленими при неврологічному огляді.

N2: симптоматична невропатія.

N2a: наявні симптоми ДПН у поєднанні з позитивними результатами неврологічних тестів.

N2b: N2a у поєднанні зі слабкістю тильних згиначів стопи.

N3: ДПН з порушенням працездатності.

На сьогодні модель розвитку діабетичної невропатії можна подати у вигляді багатостадійного процесу, що містить каскад патогенетичних механізмів (рис. 1).

Діагностика і клініка поліневропатії

Ураження периферичної нервової системи:

— Діабетична поліневропатія: сенсорна (симетрична); моторна (симетрична); сенсомоторна (симетрична).

— Діабетична мононевропатія (ізольоване ураження провідних шляхів черепних або спинномозкових нервів).

— Автономна (вегетативна) невропатія: кардіоваскулярна форма; гастроінтестинальна форма; урогенітальна форма; порушення розпізнавання гіпоглікемії, інші.

Гостра сенсорна (больова) невропатія

Незважаючи на те, що здебільшого прояви гострої сенсорної і хронічної сенсомоторної поліневропатії збігаються, наявні відмінності в маніфестації, симптоматиці й прогнозі захворювань (табл. 2).

Методи клінічного скринінгу ДПН

Найчастіше в клінічній практиці використовується монофіламент Semmes — Weinstein (10 г), з його допомогою оцінюють тактильну чутливість. При застосуванні монофіламенту для оцінки ризику розвитку СДС чутливість методу перебуває в межах від 86 до 100 %. Дотепер немає єдиної думки щодо ділянок стопи для тестування. Найчастіше рекомендують досліджувати тактильну чутливість на великому пальці, у проекції головок 1, 3 і 5-ї метатарзальних кісток, при цьому рекомендується багаторазова оцінка кожної ділянки. Також відсутні чіткі рекомендації стосовно того, що вважати негативним результатом тесту (одна, дві, три або чотири неправильні відповіді). Незважаючи на ці проблеми, 10-грамовий монофіламент широко використовується для клінічної оцінки невропатії.

Для оцінки невропатії застосовується калібрований неврологічний камертон (Rydel — Seiffer), що дозволяє визначати вібраційну чутливість за 8-бальною шкалою. Hilz і співавт. повідомляють, що результати використання камертона чітко корелюють з іншими методами кількісного сенсорного тестування.

Vileikyte і співавт. повідомляють про 100% чутливість цього методу обстеження в ідентифікації пацієнтів з ризиком СДС, крім того, метод має чітку кореляцію з іншими тестами.

Нещодавно запропоновано використання пристрою «Нейропен» (Neuropen), що дозволяє оцінити больову і тактильну чутливість і придатний для оцінки функції периферичної нервової системи, його можна порівняти зі спрощеним варіантом шкали НДР.

Кількісні сенсорні тести

Кількісні сенсорні тести (КСТ) можуть використовуватися для виявлення субклінічної і клінічної невропатії, оцінки прогресування невропатії, а також для виявлення осіб із групи ризику розвитку СДС. Крім того, методи КСТ активно використовуються в клінічних дослідженнях із профілактики і лікування діабетичної невропатії. Незважаючи на позитивні характеристики, КСТ мають низку обмежень, оскільки вони є «напівоб’єктивним» методом оцінки, що залежить від уваги пацієнта, його мотивації та здатності до співпраці, від антропометричних показників (віку, статі, маси тіла, наявності в анамнезі паління і вживання алкоголю). КСТ — безпечний і ефективний метод діагностики ДПН, однак такі тести не повинні застосовуватися як єдина методика.

Поріг вібраційної чутливості

При тестуванні в діапазоні 50–300 Гц поріг вібраційної чутливості відображає активацію механорецепторів (тільця Мейснера і Пачіні). Дослідженнями підтверджено, що визначення порогу вібраційної чутливості доцільно здійснювати для діагностики помірної або субклінічної невропатії і виявлення осіб із високим ризиком розвитку СДС. В іншому 4-річному проспективному дослідженні показано, що пацієнти з порогом чутливості понад 25 V мають в 7 разів більшу ймовірність розвитку СДС.

Поріг температурної чутливості

Незважаючи на те, що більшість механорецепторів і вільних нервових закінчень можуть сприймати теплову енергію, істинні шкірні терморецептори значно чутливіші й точніше оцінюють коливання температури. Розрізняють холодові й теплові терморецептори. Теплова енергія проводиться тонкими мієлінізованими волокнами типу Аδ або немієлінізованими волокнами типу С. Шляхом високоінтенсивної стимуляції терморецепторів можна викликати відчуття болю та оцінити поріг больової температурної чутливості. Порушення температурної чутливості часто супроводжує ДПН, а оцінка порогу температурної чутливості використовується для її діагностики і динамічної оцінки перебігу невропатії. Порушення температурної чутливості виявляють у 75 % пацієнтів із середньою і тяжкою ДПН, а в 39 % цих пацієнтів спостерігається підвищення порогу больової температурної чутливості. Відзначено чітку кореляцію між підвищенням порогу температурної і вібраційної чутливості, але ці зміни можуть спостерігатися й окремо, у випадку якщо в пацієнта вибірково уражені тонкі або товсті сенсорні нервові волокна. Симптоми больової невропатії найчастіше асоційовані зі зниженням температурної чутливості, але, як було відзначено вище, при цій формі невропатії ймовірно втягуються і тонкі, і товсті сенсорні волокна. Зниження порогу больової температурної чутливості вважається індикатором гіперчутливості, що може спостерігатися при початкових змінах і вважається ранньою ознакою ДПН.

Електрофізіологічні методи оцінки

Електрофізіологічні методи оцінки стану периферичних нервів використовуються для виявлення початкових симптомів ДПН і ознак її прогресування. Рекомендується використання електрофізіологічних методів для оцінки ДПН у клінічних дослідженнях як об’єктивних, не інвазивних і досить надійних методів. Однак стандартні тести, такі як максимальна швидкість проведення по нерву, відображають тільки ураження товстих мієлінізованих волокон, крім того, цей показник може залишатися нормальним при деяких патологічних змінах, що зустрічаються при ДПН. Ключова роль електрофізіологічних методів оцінки полягає в диференціальній діагностиці причин невропатії (табл. 3).

Діагностика діабетичної поліневропатії

Лікування діабетичної невропатії

Оптимізація глікемічного контролю. Досягнення нормоглікемії вважається основним напрямком профілактики ДПН. Так, у процесі дослідження DCCT було продемонстровано значне зниження частоти розвитку невропатії (на 64 %), частоти виявлення порушень провідності по нервових волокнах (на 44 %) і розвитку автономної дисфункції (знижується на 53 %) на фоні інтенсивної інсулінотерапії через 5 років спостереження. Аналогічні дані отримані і при подальшому спостереженні за цією когортою пацієнтів. Слід пам’ятати про певний «глікемічний поріг», подолання якого запускає каскад патологічних реакцій і призводить до розвитку і прогресування ДПН. Важливий не тільки ступінь гіперглікемії, але й її тривалість. Підтримання нормоглікемії впродовж тривалого часу у хворих із вираженими проявами ДПН призводить до затримки прогресування ураження периферичних нервів, що є надзвичайно важливим, але не сприяє швидкій ліквідації її проявів.

У зв’язку з цим для підвищення якості життя пацієнтів необхідне додаткове симптоматичне лікування, особливо за наявності больового синдрому. З метою симптоматичної терапії больового синдрому при ДПН використовують різні препарати: антисудомні, антидепресанти, капсаїцин, нестероїдні протизапальні засоби, лідокаїн, мексилетин, опіати, трамадол та ін.

Насамперед слід визначити показання до симптоматичної терапії больового синдрому. З цією метою використовується візуальна аналогова шкала (ВАШ) (або шкала Lickert). Засоби симптоматичної терапії призначають при показнику ВАШ > 40 мм. Порушення сну внаслідок болю, зниження якості життя, розвиток депресії також вважаються показаннями для симптоматичної терапії. Перед початком такої терапії необхідно виключити інші причини больової невропатії: злоякісні пухлини, ураження нирок (уремія), токсичні невропатії, інфекції (герпес), дія ліків (ізоніазид, хіміотерапія). При цьому також слід ураховувати протипоказання та оцінити супутню терапію на предмет можливих лікарських взаємодій.

У повсякденній практиці більшість хворих очікує практично 100% полегшення болю після першого приймання будь-якого симптоматичного препарату. Однак слід визнати, що на сьогодні такий ефект можна вважати казуїстичним, оскільки більшість препаратів мають схеми титрації і потрібний час для розвитку їхньої антиноцицептивної активності. У багатьох дослідженнях препарат вважається ефективним, якщо він здатний полегшити больову симптоматику хоча б на 50 %, причому в більшості випадків для досягнення ефекту необхідний достатній часовий інтервал. Саме з цими особливостями дії симптоматичних препаратів і високим ризиком побічних реакцій пов’язана часта відмова пацієнтів від їх використання.

Перші дослідження, присвячені симптоматичній терапії ДПН, стосувалися карбамазепіну (1969 р.) та амітриптиліну (1977 р.). На сьогодні наявні результати клінічних досліджень щодо симптоматичної терапії больового синдрому при ДПН, синтезовано багато нових субстанцій. Однак незначна кількість робіт, у яких порівнюється ефективність препаратів симптоматичної терапії між собою і різні параметри оцінки їхньої ефективності у клінічних дослідженнях, створює труднощі для практичного лікаря.

Призначення опіатів при невропатичному болі все ще залишається предметом дискусії. У частини пацієнтів із невропатичним болем застосування опіатів забезпечує оптимальне співвідношення між анальгетичною активністю й побічними ефектами терапії. Однак на сьогодні опіати не можуть вважатися препаратами першого вибору при лікуванні невропатичного болю.

Для лікування больового синдрому при ДПН часто призначають трициклічні антидепресанти. Цей клас препаратів найбільш вивчений і використовується з кінця 1950-х років. Основою дії амітриптиліну та іміпраміну є блокада зворотного захоплення адреналіну й серотоніну, також вони блокують альфа-адренергічні рецептори, Н1-гістамінові рецептори, м-холінергічні рецептори і N-метил-D-аспартат-рецептори. За даними клінічних досліджень стосовно зняття больової симптоматики при ДПН, трициклічні антидепресанти продемонстрували свою ефективність порівняно із плацебо. З препаратів цієї групи частіше використовують амітриптилін. Поява больової симптоматики часто супроводжується розвитком у пацієнтів депресій. Призначення антидепресантів у цій ситуації сприяє зменшенню проявів депресії. Однак широке застосування антидепресантів обмежується у зв’язку з побічними ефектами, зумовленими їхньою антихолінергічною дією (затримка сечовипускання, тахікардія, порушення серцевого ритму, підвищення внутрішньоочного тиску, порушення концентрації уваги, дезорієнтація, галюцинації, сонливість, загальмованість, порушення евакуації їжі зі шлунка, а при тривалому застосуванні — екстрапірамідні розлади, зміна формули крові, гепатотоксичність). Крім того, підвищується ризик смерті внаслідок передозування препарату та його кардіотоксичної дії. Для трициклічних антидепресантів також характерна антигістамінна та адреноблокуюча дія, наслідком чого є сонливість та ортостатична гіпотензія, що значною мірою обмежує їх застосування в геріатричній практиці. Застосування флуоксетину і пароксетину вважається невиправданим через їх низьку ефективність.

Антисудомні препарати здавна використовуються для лікування больового синдрому при ДПН. На сьогодні з цією метою призначають карбамазепін, дифеніл, ламотриджин, габапентин та ін. Антисудомні засоби найбільш ефективні при гострому та пароксизмальному болі. За останні роки опубліковано нові дані про те, що антисудомні препарати, зменшуючи імпульсну активність мембран аксонів, не лише знижують вираженість сенсорної симптоматики, але й поліпшують функцію нерва і зменшують апоптоз. Такі результати дозволяють говорити про можливу додаткову дію цих препаратів при ДПН. Терапія антисудомними засобами має низку обмежень і супроводжується істотними побічними явищами.

Для лікування больової форми ДПН використовується також прегабалін, що впливає на GABA-рецептори, блокуючи больову імпульсацію. Ефективність прегабаліну в лікуванні болю при ДПН доведена в трьох рандомізованих дослідженнях. Прегабалін характеризується задовільною переносимістю і має меншу седативну дію, ніж габапентин. Однак йому притаманні серйозні побічні ефекти, такі як рабдоміоліз (гострий некроз кістякових м’язів), гостра ниркова недостатність, гіпертермія, вторинна відкритокутова глаукома, периферичні набряки, збільшення маси тіла і зміни з боку центральної нервової системи. Тому призначення прегабаліну і титрація дози повинні здійснюватися під контролем спеціаліста.

Трансдермальна терапевтична система (ТТС) з лідокаїном (5 %) являє собою нашкірну аплікацію у вигляді тканинної основи, вкритої гідрогелем, що містить 5 % лідокаїну (700 мг). В окремих повідомленнях є дані про успішне застосування ТТС з лідокаїном у лікуванні больової ДПН. ТТС (не більше трьох пластирів) накладається максимум на 12 годин на найбільш болючі ділянки, вона добре переноситься, відсутня системна дія препарату, а також є можливість комбінації з пероральними препаратами інших груп.

Нестероїдні протизапальні препарати використовуються лише короткими курсами, однак їхня ефективність обмежена, а ризик серйозних побічних ефектів дуже високий. Особливо слід враховувати потенційну нефротоксичність зазначеної групи препаратів.

Препарати для симптоматичного лікування ДПН, впливаючи на окремі клінічні прояви невропатії, не діють на механізми розвитку ДПН. На сьогодні в арсеналі лікарів наявна досить обмежена кількість лікарських препаратів патогенетичної терапії, до того ж частина з них все ще перебуває на стадії клінічних випробувань. Патогенетична терапія ДПН містить використання інгібіторів альдозоредуктази (ізодибут), аміногуанідину, факторів росту нервової тканини, вазодилататорів, гама-лінолевої кислоти, ацетил-L-карнітину. На жаль, здійснити оцінку ефективності цих лікарських засобів неможливо, оскільки вони здебільшого використовувалися лише в експериментальних роботах. Більше того, недостатня ефективність окремих патогенетичних препаратів зумовлена поліморфізмом генів, що відповідають за синтез багатьох ферментів і біологічно активних субстанцій, що мають основне значення в патогенезі ДПН. Саме цим зумовлена значна поширеність засобів симптоматичної терапії.

На сьогодні найбільш широко в медичній практиці лікування ДПН використовується альфа-ліпоєва кислота (АЛК) — Берлітіон^® — як доступний засіб патогенетичної терапії з доведеною клінічною ефективністю. Механізм дії АЛК (Берлітіон^®) при ДПН багатогранний. По-перше, АЛК відновлює порушений енергетичний обмін шляхом активації мітохондріального синтезу та збільшення вмісту АТФ у клітинах. По-друге, АЛК вважається потужним антиоксидантом. Як зазначалося вище, відновлювальний цикл ліпоєвої кислоти є однією з основних ланок антиоксидантної системи організму. АЛК також має виражену нейропротекторну дію, стимулює ріст нервових закінчень, поліпшує ендоневральний кровотік, відновлює провідність по нерву, у тому числі й у вегетативній нервовій системі. Ефективність застосування АЛК в лікуванні ДПН підтверджена низкою клінічних до-сліджень. Терапія АЛК сприяє не лише регресуванню клінічної симптоматики, але й поліпшує об’єктивні показники функції периферичної нервової системи. Застосування АЛК доцільне також із профілактичною метою у хворих із ДПН і наявністю ризику розвитку синдрому діабетичної стопи. Оптимальною дозою вважається 600 мг на добу внутрішньовенно протягом 3 тижнів (при неможливості внутрішньовенного застосування альтернативною схемою рекомендовано приймання перорально в добовій дозі 1800 мг — тричі на добу по 600 мг), надалі пропонується пероральне застосування АЛК (Берлітіону^®) по 600 мг на добу протягом не менше 2–4 місяців.

Отже, основним пусковим механізмом розвитку ДПН вважається гіперглікемія, що вкотре підкреслює необхідність своєчасного адекватного глікемічного контролю і його підтримання впродовж усього захворювання. Загалом лікування ДПН (особливо больової форми) на сьогодні залишається досить складним завданням. Єдиним доступним засобом патогенетичної терапії ДПН з доведеною клінічною ефективністю на сьогодні є АЛК (наприклад, Берлітіон^®). Наведені принципи та алгоритми лікування дають змогу здійснювати найбільш ефективне й безпечне лікування пацієнтів із невропатичним больовим синдромом.