Журнал «Здоровье ребенка» 1(16) 2009

Большинство инфекционных болезней не могут быть побеждены в обозримом будущем. И борьба с ними остается не только актуальной медицинской проблемой, но и важной общественно-политической задачей, ибо в современных условиях вспышки, эпидемии инфекционных заболеваний представляют собой угрозу для национальной безопасности. Острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ) являются наиболее распространенными среди всех инфекционных заболеваний. На их долю, а также на долю гриппа приходится не менее 70 % инфекционных заболеваний. Почти 90 % населения как минимум один раз в году переносят одну из респираторных инфекций вирусной этиологии, что в целом предопределяет высокую заболеваемость и даже влияет на показатель смертности. По данным ВОЗ, ежегодная смертность от ОРВИ и их осложнений составляет почти 4,5 млн случаев. Как было подсчитано, из 60 лет жизни человек болеет гриппом/ОРВИ около 6 полных лет.

Особенно распространены ОРВИ у детей — почти в 4 раза чаще, чем во взрослой популяции [1]. А лечение ОРВИ занимает 80 % деятельности участкового педиатра. Такая высокая частота заболеваний респираторного тракта объясняется многообразием этиологических факторов (вирусы гриппа, парагриппа, аденовирусы, риновирусы, реовирусы, респираторно-синцитиальные вирусы, герпесвирусы), а также легкостью передачи возбудителя и высокой изменчивостью вирусов [2].

Несмотря на разнообразие этиологических факторов, патогенез большинства острых респираторных вирусных инфекций в целом характеризуется едиными механизмами. Продолжительность инкубационного периода составляет от 2 до 5 суток (в среднем 2–3). Инфицирование респираторными вирусами сопровождается взаимодействием возбудителей с рецепторами эпителиоцитов слизистой оболочки верхних дыхательных путей. Вирусы (особенно вирус гриппа) вызывают дегенерацию, некроз и метаплазию эпителия, влияют на проницаемость кровеносных и лимфатических сосудов, нарушают фагоцитоз и хемотаксис, уменьшают мукоцилиарный клиренс, увеличивают бактериальную адгезию и колонизацию патогенными микробами. Кроме того, проникая внутрь эпителиоцитов, вирусы высвобождают свой геном и перенастраивают работу инфицированной клетки. В результате этого клеточные ферменты становятся задействованными в синтезе вирусных белков, что приводит к образованию новых, дочерних, вирионов. При этом в инфицированной клетке нарушаются физиологические механизмы жизнедеятельности, нарастают метаболические изменения. Процесс первичной вирусной репликации заканчивается высвобождением дочерних вирионов из инфицированной клетки. Образовавшиеся вирионы проникают в еще неповрежденные эпителиоциты слизистой оболочки дыхательных путей, а также поступают в сосудистое русло. Развивающаяся при этом вирусемия клинически проявляется симптомами продромального периода заболевания (недомогание, озноб, головная боль и др.). Вирусемия, как правило, носит кратковременный характер и не приводит к генерализации, но при определенных условиях может способствовать дальнейшему распространению инфекции [3].

Установлена известная избирательность различных вирусов к определенным отделам респираторной системы (табл. 1). Это обусловливает более выраженное поражение тех структур респираторного тракта, к которым определенные вирусы имеют повышенную тропность. Таким образом, клинические особенности ОРВИ определяются этиологией заболевания. В ряде случаев на основании характерной клинической картины заболевания можно предположить вероятную этиологию ОРВИ. Так, преимущественное поражение гортани с развитием стенозирующего ларингита (ложный круп) типично для ОРЗ гриппозной или парагриппозной этиологии. Риновирусы и коронавирусы чаще причина «обычной» простуды в виде ринита и назофарингита. Вирусы Коксаки нередко вызывают острые заболевания носоглотки в виде фарингита, ангины, в то время как подавляющая часть случаев лихорадки с фарингоконъюнктивитом обусловлена аденовирусной инфекцией. ОРВИ с синдромом бронхиальной обструкции у детей раннего возраста наиболее часто вызываются респираторно-синцитиальным вирусом и вирусом парагриппа. Выявление клинических синдромов, характерных для ОРВИ определенной этиологии, позволяет своевременно назначить больному этиотропную терапию и тем самым существенно повысить эффективность лечения.

Наиболее высокая заболеваемость ОРВИ отмечается у детей первых лет жизни, начавших посещать дошкольные организованные коллективы. У детей раннего возраста, кроме того, нередко встречаются тяжелые формы респираторных инфекций и имеется высокий риск развития серьезных осложнений [4]. Частой заболеваемости детей способствует и нестойкость иммунитета к ряду вирусов (респираторно-синтициальному, парагриппозному), разнообразие серо- и биотипов пневмотропных бактерий (пневмококков, стафилококков, гемофильной палочки), рино- и аденовирусов, а также изменчивость вирусов гриппа. Высокая восприимчивость к ОРВИ детей с преобладанием Т-хелперного ответа 2-го типа, особенно аллергиков, очевидно, связана со снижением силы иммунного ответа и формированием иммунологической памяти.

Трудности профилактики и терапии ОРВИ и гриппа связаны со многими факторами. Так, респираторные вирусы обладают высокой контагиозностью, часто формируют микст-инфекции, для этих вирусов характерны высокий круглогодичный фон, быстрая мутабельность генома, развитие резистентности к препаратам. Хорошая «почва» для респираторных вирусов — это часто болеющие дети, пациенты с хроническими заболеваниями дыхательных путей, по сути, больные с вторичным иммунодефицитом, практически не получающие адекватной иммунотропной терапии. Следует отметить, что осложнения при ОРВИ, особенно в период эпидемии, регистрируются у детей в 20–30 % случаев. Основными причинами осложнений являются нарушения иммунной защиты, приводящие к длительной недостаточности или дисбалансу функций иммунной системы. Снижение антибактериальной резистентности организма приводит к затяжным периодам реконвалесценции и обусловливает возможность развития осложнений в течение длительного времени. Основной проблемой, связанной с гриппом и ОРВИ, считается то, что в процессе лечения у ребенка развивается иммунный дисбаланс или вторичный иммунодефицит. В течение месяца после клинического выздоровления у детей наблюдаются остаточные явления болезни, так называемый синдром поствирусной астении. Такие дети более уязвимы к бактериальным инфекциям, аллергическим и другим заболеваниям, которые способствуют формированию хронической бронхолегочной патологии, предрасполагают к появлению гайморита, ангины, отита и др.

К тому времени, когда был открыт вирус гриппа, Л. Пастер уже изобрел метод вакцинации. Благодаря ей человечество смогло победить такие моровые инфекции, как чума, оспа. Механизм действия вакцин на живой организм основан на принципе «подобное подобным». Таким способом вначале предполагалось действовать и на вирус гриппа, вакцинировав все население. Но оказалось, что искусственная иммунизация людей не обеспечивает достаточной защиты от гриппа и ОРВИ из-за быстрого изменения вирусных антигенов. Антигенная вариабельность вируса гриппа настолько велика, что человеческий организм не может выработать пожизненный иммунитет ко всем возможным штаммам более 200 возбудителей гриппа и еще семи семейств ОРВИ. К гриппу восприимчивы все контингенты детей и взрослых. В то же время необходимо подчеркнуть, что профилактика гриппа вакцинами, приготовленными из актуальных для данного эпидсезона вакцинных штаммов, способна защитить от заболевания гриппом около 80 % здоровых детей и взрослых. Вместе с тем, чтобы привести вакцину в соответствие с возникшим новым пандемическим штаммом вируса гриппа и произвести ее в необходимом количестве, необходимо не менее 4 месяцев [5]. В этот период для защиты населения требуется наличие достаточного количества эффективных средств неспецифической профилактики и лечения гриппа.

Следует отметить, что все вирусы, в том числе и респираторные, обладают иммуносупрессивным действием различной степени. В связи с этим наряду с программой по вакцинации против вирусных инфекций ВОЗ пытается определить другие пути профилактики и лечения ОРВИ, направленные, с одной стороны, на уничтожение и элиминацию инфекционного агента, с другой — на коррекцию иммунных нарушений у больного ребенка [6]. Чрезвычайно перспективным оказалось использование для лечения ОРВИ препаратов, обеспечивающих адекватный иммунный ответ на присутствие инфекционного патогена.

В настоящее время ВОЗ рекомендует применение препаратов этиотропного действия, направленных на определенную вирусспецифическую мишень в цикле репродукции вируса. За 70 лет были предложены около 100 препаратов, обладающих противовирусной активностью, а также средства, применяющиеся для иммунокорригирующей и патогенетической терапии. Ситуацию осложняет наблюдающаяся в последние годы резистентность ряда респираторных вирусов к химиопрепаратам. Одной из причин этого является нерациональная фармакотерапия, проводимая без учета фармакодинамики и фармакокинетики препаратов [7].

Среди лекарственных средств, обладающих противовирусным эффектом, различают препараты, воздействующие непосредственно на респираторные вирусы и/или на их ферменты а также интерфероны и их индукторы. К противовирусным химиотерапевтическим лекарственным средствам, разрешенным для лечения ОРВИ у детей, относятся производные ремантадина, рибавирина, тилорона, озельтамивир, арбидол. Характеризуя данную группу противовирусных лекарственных средств, следует отметить, что их применение имеет определенные возрастные ограничения, связанные как с недостаточно изученной безопасностью их применения у детей (арбидол, озельтамивир), так и с выраженными побочными эффектами при системном применении (рибавирин).

С учетом того, что большинство химиотерапевтических противовирусных препаратов обладают существенными побочными эффектами, их использование у детей оправданно лишь при тяжелом, осложненном течении ОРВИ либо в тех случаях, когда респираторную инфекцию переносят дети с иммунодефицитами, хроническими соматическими и/или неврологическими заболеваниями и др.

В последнее время для терапии и профилактики ОРВИ с достаточно высокой эффективностью и большим уровнем безопасности применяют инозин пранобекс. В нашей стране инозин пранобекс представлен препаратом Гропринозин (компании «Рихтер Гедеон»), обладающим противовирусной и иммуностимулирующей активностью. Гропринозин хорошо зарекомендовал себя в клинической практике при лечении различных заболеваний, в том числе, у пациентов с признаками иммунодефицита. Препарат является комплексом инозина, соли 4-ацетамидобензойной кислоты и N,N-диметиламино-2-пропанолом в молярном соотношении 1 : 3 : 3 (инозин пранобекс, метизопринол). Активным веществом в этом комплексе является инозин, а соль ацетамидобензойной кислоты способствует его проникновению через мембрану лимфоцитов и других клеток. Противовирусное действие препарата обусловлено угнетением репликации ДНК и РНК вирусов посредством связывания с рибосомой пораженной вирусом клетки и изменением ее строения. Препарат также усиливает противовирусную активность интерферона, зрелых Т-лимфоцитов и Т-киллеров, В-лимфоцитов, стимулирует синтез антител. Он ускоряет дифференцировку пре-Т-лимфоцитов, стимулирует индуцированную митогенами пролиферацию Т- и В-лимфоцитов, повышает функциональную активность Т-лимфоцитов, в том числе их способность к образованию лимфокинов. Гропринозин усиливает продукцию интерлейкина-2 лимфоцитами человека и способствует экспрессии на лимфоидных клетках рецепторов для этого интерлейкина. Добавление препарата в культуру лимфоцитов уже через 16 ч вызывает повышенное накопление эндогенного интерферона. Гропринозин даже у здоровых людей стимулирует активность естественных киллеров и активность макрофагов в отношении как фагоцитоза, так и процессинга и презентации антигена, благодаря чему после приема препарата в день иммунизации или на следующий день в организме возрастает число антителопродуцирующих клеток. Также препарат усиливает синтез интерлейкина-1, микробицидность, экспрессию мембранных рецепторов, улучшает способность реагировать на лимфокины и хемотаксические факторы.

Гропринозин предупреждает ослабление синтеза РНК и белка в клетках, которые подверглись инфицированию. Это особенно важно в отношении клеток, участвующих в иммунных процессах. Но он не проявляет такого действия в отношении вирусной РНК, синтез которой одновременно замедляется. Происходит нераспознавание или неверное распознавание вирусного РНК с неправильной транскрипцией генетического кода вирусов. Это препятствует использованию рибосомального РНК клеток для воспроизводства вирусов.

Использование препарата значительно облегчает течение инфекционного процесса, особенно при вирусных заболеваниях дыхательных путей, а также устраняет иммунные нарушения, вызванные возбудителями. Кроме того, Гропринозин способен потенцировать противовирусное действие интерферона и ряда других противовирусных средств. Препарат значимо снижает частоту возникновения острых респираторных вирусных инфекций у часто болеющих детей, увеличивает продолжительность ремиссий при разных формах хронических инфекций.

Инфекционная заболеваемость органов дыхания у детей не ограничивается исключительно так называемыми респираторными вирусными инфекциями. В последние годы выдвинуто новое концептуальное направление в определении статуса часто болеющих детей — участие персистирующих внутриклеточных инфекций, влияние которых прослеживается с перинатального периода развития ребенка. Кроме того, следует подчеркнуть, что на фоне ОРВИ, особенно у больных с врожденной или приобретенной дисфункцией иммунной системы, происходит реактивация эндогенных вирусных инфекций (в том числе вируса простого герпеса, цитомегаловируса, вируса Эпштейна — Барр (ВЭБ), герпеса человека 6-го типа, герпеса зостер и др.). Для педиатров, по мнению академика В. Учайкина, наибольшее значение имеют случаи внутриутробного инфицирования с медленным течением и манифестацией не в периоде новорожденности, а в более старшем возрасте. По данным его клиники, у большинства детей, умерших в возрасте до 14 лет от различных причин, фоновым заболеванием была внутриутробная инфекция и связанное с ней иммунодефицитное состояние, и это диагностировалось только тогда, когда наступал летальный исход. Следовательно, актуальной является задача противовирусной и иммуномодулирующей терапии ОРВИ у этой категории больных.

Согласно данным профессора С.А. Крамарева, главного детского инфекциониста МЗ Украины, Гропринозин высокоэффективен при тяжелом течении инфекционного мононуклеоза, вызванного вирусом Эпштейна — Барр [8]. На фоне применения данного препарата быстрее в сравнении с группой детей, не получавших Гропринозин, купировались интоксикация, лихорадка, нарушения со стороны ЦНС, улучшалось самочувствие и состояние, наблюдалась положительная динамика лимфопролиферативного синдрома, а также снижение уровней и активности серологических показателей ВЭБ-инфекции. Идентичные результаты лечения хронической ВЭБ-инфекции получены Э.Н. Симованьяном и соавт. [9, 10].

Показана высокая эффективность использования Гропринозина при лечении и предупреждении рецидивов других герпесвирусных инфекций — вируса простого герпеса, Varicella zoster, цитомегаловируса; вирусного гепатита В; заболеваний, развивающихся на фоне ВИЧ-инфекций. Препарат малотоксичный, хорошо переносится, может применяться у больных, которым противопоказаны другие препараты такого типа.

С целью профилактики ОРВИ, особенно в группе часто и длительно болеющих детей, Гропринозин назначается из расчета 50 мг/кг в сутки 3 раза в день в течение 2–4 недель; при лечении ОРВИ — 50–100 мг/кг в сутки за 3–4 приема на протяжении 5–10 дней. Для достижения наибольшей эффективности лечение лучше начинать при первых симптомах заболевания или в первые сутки инфицирования. Как правило, препарат принимают еще 1–2 дня после исчезновения симптомов, а при необходимости курс лечения продолжают. Гропринозин применяется как для монотерапии, так и в схемах комплексного лечения с антибиотиками и другими препаратами.

При хронических персистирующих инфекциях (группа герпесвирусов, вирусы гепатита и т.д.) препарат применяется до 3–4 недель или дольше с повтором курсов лечения через 1–2 недели в зависимости от активности течения инфекционного процесса. Обычно устойчивый иммунокорригирующий эффект достигается при приеме препарата в дозе 50 мг/кг массы тела в сутки на протяжении 3–9 недель.

Таким образом, применение Гропринозина у детей при ОРВИ способствует уменьшению вирусной нагрузки, снижению вирусемии, усилению элиминации вирусов, сокращению продолжительности болезни, уменьшению риска возникновения осложнений и повторного инфицирования, ограничению назначений антибиотиков, восстановлению функций иммунной системы.