Журнал «Здоровье ребенка» 1(16) 2009

Введение

Аутоиммунный тиреоидит (АИТ) (тиреоидит Хашимото, хронический тиреоидит, лимфоцитарный тиреоидит) — хроническое аутоиммунное заболевание, в основе которого лежит органоспецифическое воспаление щитовидной железы (ЩЖ), характеризующееся продукцией антител к пероксидазе щитовидной железы, тиреоглобулину и клинически проявляющееся зобом, нарушением продукции периферических тиреоидных гормонов.

Впервые аутоиммунный тиреоидит как отдельную нозологическую единицу в 1912 году выделил H. Hashimoto (рис. 1) на основании наблюдения поражения щитовидной железы у четырех женщин. Данное заболевание H. Hashimoto назвал struma lymphomatosa [44].

Описание АИТ у детей впервые было представлено в 1938 году [75].

Согласно эпидемиологическим исследованиям, АИТ страдают примерно 1–3 % населения Земли. Возникновение АИТ у детей возможно с дошкольного возраста. Распространенность АИТ среди детей и подростков составляет от 0,2 до 4 %. Максимальная частота развития заболевания отмечается в пре- и пубертатном периоде детства, причем частота встречаемости АИТ у девочек почти на порядок выше, чем у мальчиков [2, 3, 79]. АИТ лежит в основе примерно 70–80 % всех случаев приобретенного первичного гипотиреоза [58].

Генетическая предрасположенность

Вероятность развития АИТ находится в зависимости от степени генетической предрасположенности. Согласно данным генеалогических исследований, среди родственников больного АИТ часто выявляются случаи заболевания АИТ [86]. Особенностью родословной больных АИТ является и высокая частота регистрации других аутоиммунных заболеваний [78]. Факторами риска развития АИТ считают наличие у родственников аутоиммунных тиреопатий [45, 81], других аутоиммунных заболеваний (системной красной волчанки, ревматоидного артрита, аутоиммунных тромбоцитопатий, гемолитической анемии, целиакии, алопеции), эндокринопатий (сахарного диабета I типа, первичного гипокортицизма, кандидоэндокринного синдрома) [19, 21, 52].

В результате сравнительного сканирования полного генома были выявлены локусы, ассоциированные с АИТ, на хромосомах 2 (2q33), 6 (6p21), 8 (8q24), 12 (12q22) и 13 (13q32) [20, 33, 55]. Особого внимания заслуживает хромосома 2, на длинном плече которой расположены гены CTLA-4 (cytotoxic T lymphocyte antigen-4), CD28, ICOS (inducible co-stimulator) [20, 75]. Наряду с CTLA-4 развитие АИТ ассоциировано с полиморфизмом гена другого мощного ингибитора активации Т-лимфоцитов — протеина тирозиновой фосфатазы (PTPN22) [13]. Ген PTPN22 расположен на хромосоме 1 (1p13.3-p13.1). Установлено, что замена аргининового на триптофановый аминокислотный остаток (кодон 620 (R620W)) исключает возможность взаимодействия PTPN22 с src киназой (Csk) — партнерской молекулой ингибирующего комплекса, который регулирует ключевые рецептор-сигнализирующие киназы (Lck, Fyn, ZAP-70) Т-лимфоцитов [8].

Показана ассоциация АИТ с генами HLA системы I класса (A2, B16, B35, B46, B51, B54, C3) и II класса (хромосома 6p21) (HLA-DR3, HLA-DR4, HLA-DQw7 и HLA-DR5). Локус DR5 ассоциирован с развитием гипертрофической, а локус DR3 — атрофической формы АИТ. Предполагают, что аберрантная интратиреоидная экспрессия молекул HLA системы II класса необходима для инициации аутоиммунной реакции [14, 20, 54]. Полиморфизмы гена тиреоглобулина (Тг), расположенного на хромосоме 8 (8q24), также связаны с вероятностью развития АИТ [20, 50]. Гены, расположенные на хромосомах 12 (12q22) и 13 (13q32), которые принимают участие в развитии АИТ, до настоящего времени не определены [24].

Триггерные факторы, обусловливающие развитие АИТ

Одним из важнейших факторов, а возможно, и самым существенным, инициирующим развитие АИТ, является избыточное потребление йода [26, 77]. Источниками йода являются как пища (морские водоросли, йодированная соль, красные пищевые красители, йодные добавки в хлебе, муке, консервантах), так и лекарственные средства (йод, раствор Люголя, амиодарон, поливитамины и т.д.). Роль йода в развитии аутоиммунного процесса объясняют его способностью модифицировать стереохимическую форму молекулы Тг, избыточно связываясь с ее тирозиновыми остатками. Молекула Тг человека содержит четыре тирозиновых остатка (Tyr⁵, Tyr²⁵⁵³, Tyr²⁵⁶⁷ и Tyr²⁷⁴⁶), которые могут связываться с ионами йода. Модификация молекулы Тг сопровождается снижением ее чувствительности к катепсиновому протеолизу и появлением новых эпитопов, отличающихся высокой степенью иммуногенности [67, 69]. Показано, что Тг может содержать не менее 40 антигенных детерминант [15, 40]. При помощи компьютерных алгоритмов поиска HLA-связывающих мотивов были выявлены несколько последовательностей (306–320, 1579–1591, 1826–1836, 2102–2116, 2495–2511, 2596–2608 и 2694–2711) молекулы Тг, которые способны индуцировать специфические аутореактивные Т-клетки в ткани щитовидной железы [30]. Окисление избыточных ионов йода тиреоидной пероксидазой (ТПО) сопровождается продукцией активных радикалов гипойодной кислоты и кислорода, которые, повреждая мембрану тироцитов, могут привести к развитию их онкоза [22].

Применение высоких доз экзогенных интерферонов I типа значительно увеличивает риск развития АИТ [47, 82].

Пусковым механизмом могут быть различные инфекционные заболевания, вызванные вирусом гепатита C, EBV, HTLV-1, парвовирусом B19, Yersinia enterocolitica, травмы и операции на щитовидной железе [1, 16, 31, 83].

Патогенез

Воздействие триггерного фактора на ткань щитовидной железы может привести к возникновению АИТ только при наличии генетической предрасположенности. Нарушение целостности тироцитов или появление новых детерминант тироспецифичных белков обусловливает миграцию и скопление антигенпрезентирующих клеток (дендритных клеток и макрофагов) в ткани щитовидной железы [24]. Презентация аутоантигенов антигенпрезентирующими клетками Т-лимфоцитам сопровождается продукцией IL-12, TNF-α и пролиферацией тиреоидспецифичных аутореактивных CD4⁺ и цитотоксических Т-клеток. Интратиреоидно расположенные провоспалительные и фолликулярные клетки щитовидной железы помимо IL-12, TNF-α продуцируют целый ряд разнообразных цитокинов — IL -1α, IL -1β, IL -2, IL -4, IL -6, IL -8, IL -10, IL -13, IL -14, IFN -γ, участвующих в развитии воспаления [10].

При презентации антигена необходимым условием для активации CD4⁺Т-клеток является взаимодействие костимулирующих молекул (B 7.1/ CD 80, B 7.2/ CD 86, B 7 h , CD 40) дендритных клеток с мембранными специфическими рецепторами (CD 28, CTLA -4/ CD 152 и CD -40 L) Т-клеток [55, 70]. Костимулирующие молекулы B 7.1, B 7.2, играющие важнейшую роль в индукции CD 4⁺, могут взаимодействовать как с CD28, так и с CTLA-4 (рис. 2). Взаимодействие B7 с CD28 возбуждает продукцию IL -2, который индуцирует пролиферацию CD 4⁺Т-лимфоцитов. Захват B7 рецептором CTLA-4 препятствует B7/CD28 взаимодействию, что предупреждает продукцию IL -2. Также показано, что возбуждение рецептора CTLA-4 костимулирующими молекулами B7 подавляет потенциал Т-клетки [25, 29]. Взаимодействие CTLA-4 с костимулирующими молекулами B7 может вызвать секрецию дендритными клетками индолеамина 2,3-диоксигеназы (IDO), которая обладает выраженным ингибирующим действием на аутореактивные Т-клетки [49, 62]. CTLA-4 уменьшает время взаимодействия антигенпрезентирующей клетки и Т-лимфоцита [65]. Нарушение функционирования CTLA-4 в иммунном синапсе приводит к нерегулируемому возбуждению CD 4⁺ и развитию аутоиммунного процесса, в том числе к продукции антитиреоидных антител.

Для больных АИТ характерно нарушение иммунной толерантности, в основе которого лежит дефицит Т-регулирующих (Тreg) клеток в ткани щитовидной железы. По всей вероятности, генетически детерминированная низкая экспрессия рецептора CTLA-4 на мембранах Тreg снижает возможность их активации, в связи с чем возникает дефицит антигенспецифичных Тreg — CD4⁺CD25⁺Foxp3⁺ и CD4⁺CD25^-TGF-β. Это снижает уровень естественного контроля пролиферации Th₁ хелперов [35]. Неконтролируемая активация Th₁ хелперов сопровождается избыточной продукцией IFN-γ [38, 48, 76]. Под воздействием IFN-γ фолликулярные клетки щитовидной железы начинают продуцировать хемокины (CXCL9/Mig, CXCL10/IFN-γ-индуцируемый протеин 10 и CXCL11/IFN-γ-индуцибельный T-клеточный α-хемоаттрактант), взаимодействующие исключительно с хемокиновым рецептором CXCR3 (рис. 3) [39, 46, 68]. Ген рецептора CXCR3 расположен на хромосоме X (Xq13) [23]. Субсемейство хемокинов CXC включает в себя 14 различных представителей, гены которых (с некоторыми исключениями) расположены на хромосоме 4 [89]. В зависимости от наличия в структуре молекулы трипептидной последовательности ELR (глутаминовой кислоты—лейцина—аргинина) выделяют два подкласса хемокинов данного субсемейства. Хемокины CXC, содержащие ELR, участвуют в индукции, а хемокины CXC, не содержащие трипептид ELR (CXCL4, CXCL9, CXCL10 и CXCL11), ингибируют ангиогенез [27]. Особенное значение имеет увеличение продукции CXCL10 — его концентрация в сыворотке крови больных АИТ увеличивается почти в 2 раза, достигая уровня 157 ± 139 пг/мл [46]. Хемокин CXCL10 рекрутирует Th₁ хелперы, усиливая активность аутоиммунной реакции, и ингибирует продукцию Th₂ цитокинов [28]. Под влиянием TNF-α активируется продукция фолликулярными клетками щитовидной железы хемокина ССL2, активирующего Th₂ хелперы. Однако уровень концентрации в сыворотке крови CXCL10 ассоциирован с тяжестью гипотиреоза, а ССL2 — с возрастом пациентов, что позволяет считать CXCL10 ключевым хемокином, определяющим течение АИТ [66].

В последующем происходит активация В-клеток, ведущая к синтезу аутоантител IgG класса, преимущественно к Тг и ТПО. Антитела к Тг обнаруживаются практически у всех (89–94 %) больных АИТ [11, 18, 40]. Наличие антител к ТПО — более специфичный критерий АИТ, так как антитела к Тг наблюдаются у 20–24 % клинически здоровых людей [72, 80]. Однако у здоровых людей антитела к Тг поликлональны, а у больных АИТ моноклональны со специфичностью к определенному эпитопу молекулы Тг [30]. Антитела к ТПО в отличие от антител к Тг высокогетерогенны — в настоящее время идентифицировано около 180 клонов [24]. Также происходит синтез аутоантител и к другим молекулярным структурам тироцитов — к гормонам щитовидной железы, рецепторам тиреотропина, второму коллоидному антигену, Na/J симпортеру [17]. Роль антител к тиреоглобулину в патогенезе развития аутоиммунного поражения щитовидной железы до настоящего времени остается неясной, так как они, хотя и не в состоянии фиксировать комплемент, но могут играть роль в антителозависимой клеточноопосредуемой цитотоксичности [9]. Наибольшее значение в цитотоксическом эффекте придается антителам к ТПО [24]. В развитии АИТ существенную роль играет апоптоз тироцитов. Показано, что при АИТ увеличивается продукция FasL, TRAIL (TNF-related apoptosis-induced ligand) и экспрессия Fas на поверхности мембран тироцитов, обусловливая индукцию каскада каспаз и развитие апоптотической гибели клетки [57, 63, 87]. В заключительном, деструктивном периоде развития АИТ происходит усиленная инфильтрация аутореактивными T-клетками ткани железы, определяющими цитолиз тироцитов [24]. Снижение представительства тироцитов в конечном итоге приводит к снижению функции щитовидной железы. Дефицит периферических тиреоидных гормонов обусловливает увеличение продукции тиреотропина, который индуцирует рост эпителия железы [61].

При гистологическом исследовании ткани щитовидной железы больных АИТ обнаруживается ее диффузная или очаговая инфильтрация лимфоцитами и плазматическими клетками с нахождением типичных для этого процесса гипертрофированных оксифильных клеток Ашкенази — Гюртле. В зависимости от фазы и длительности процесса можно обнаружить фиброз стромы щитовидной железы [32].

Классификация АИТ

По функциональному состоянию ЩЖ:

— гипотиреоз;

— эутиреоз;

— тиреотоксикоз.

2. По размеру ЩЖ:

— гипертрофическая форма;

— атрофическая форма.

3. По течению:

— латентный;

— клинический.

4. По нозологической форме:

— АИТ как самостоятельное заболевание;

— АИТ в сочетании с подострым тиреоидитом, узловым зобом, диффузным токсическим зобом.

5. Компонент аутоиммунного полиэндокринного синдрома.

Клиника

Зоб

АИТ развивается исподволь, и одним из первых симптомов заболевания является увеличение щитовидной железы. Как правило, объем щитовидной железы увеличивается постепенно. В некоторых случаях наблюдается очень быстрое ее увеличение, которое может сопровождаться дисфагией и умеренной болезненностью. Степень увеличения щитовидной железы может быть от едва заметной до хорошо определяемой визуально (рис. 4). Железа у большинства пациентов увеличена равномерно, на ощупь плотная, у некоторых — бугристая, узловатая [4, 37].

Нарушение функции щитовидной железы

При АИТ нарушение функции щитовидной железы может характеризоваться эу-, гипер- и гипотиреозом. Особенностью начального периода АИТ у детей является склонность к развитию тиреотоксикоза — хашитоксикоза, который обусловлен деструкцией тироцитов, приводящей к высвобождению избыточного количества периферических тиреоидных гормонов [6, 45]. Хашитоксикоз проявляется гиперметаболизмом, беспричинным беспокойством со склонностью к плаксивости, нарушением сна, повышенной раздражительностью, тахикардией, увеличением пульсового давления, тремором век и пальцев рук, усилением работы потовых желез и, возможно, похуданием. Однако в отличие от тиреотоксикоза при хашитоксикозе не характерно развитие экзофтальма. Тиреотоксическая фаза АИТ значительно короче, чем при диффузном токсическом зобе. В последующем возникает период эутиреоза, а затем постепенно развивается гипотиреоз. Считают, что у больных АИТ в среднем снижение уровня периферических тиреоидных гормонов составляет 3–5 % в год [12, 43]. АИТ может длительное время протекать бессимптомно. И только развитие гипотиреоза позволяет заподозрить наличие болезни. В настоящее время показано, что примерно у четверти больных с АИТ, который сопровождается гипотиреозом, происходит спонтанное восстановление функции щитовидной железы [45].

Диагностика

Основными методами обследования, верифицирующими диагноз АИТ, являются сонография щитовидной железы и исследование уровня титра антител к ТПО [5, 6, 36, 73]. Учитывая малосимптомность заболевания, некоторые авторы рекомендуют проведение тотального скринингового ультразвукового обследования щитовидной железы у детей. Однако данные сонографического исследования щитовидной железы не всегда позволяют верифицировать диагноз АИТ у детей [42, 64], так как у них ультразвуковая характеристика щитовидной железы имеет несколько меньшую диагностическую ценность, чем у взрослых. Так, ее чувствительность и специфичность при диагностике АИТ составляют 43,4 и 88,96 % соответственно [36].

Исключительно при узловом поражении щитовидной железы рекомендуется гистологическое исследование биоптата, полученного при помощи тонкоигольной биопсии щитовидной железы [51, 71].

Критерии диагностики

Согласно рекомендациям Ассоциации эндокринологов по диагностике и лечению аутоиммунного тиреоидита у детей [88], гипертрофическая форма АИТ (зоб Хашимото) диагностируется на основании наличия следующих признаков заболевания:

— увеличение объема щитовидной железы (> значений 97-центильного коридора);

— повышение более чем в 2 раза титра антител к ТПО в сыворотке крови;

— наличие характерных ультразвуковых изменений структуры щитовидной железы (диффузной гетерогенности на фоне сниженной эхогенности, участков изо- и гиперэхогенности, эхо-признаков фиброзных тяжей). Необходимо отметить, что степень гипоэхогенности щитовидной железы связана как с уровнем антитиреодных антител, так и с выраженностью гипотиреоза [59].

Снижение функции щитовидной железы не является обязательным критерием, однако первичный приобретенный гипотиреоз, возникший в период детства, наиболее вероятно является признаком АИТ.

Диагностическими цитоморфологическими признаками АИТ являются лимфоплазмоцитарная инфильтрация, онкоцитарная инфильтрация β-клетками Ашкенази — Гюртле щитовидной железы, при длительном течении заболевания — наличие признаков фиброза стромы [85].

Лечение

1. Модификация образа жизни.

2. Санация очагов хронической инфекции.

3. Детям с хашитоксикозом рекомендуется проведение двух-трехнедельного курса лечения мерказолилом в суточной дозе 0,5 мг/кг.

4. Детям с клиническими признаками первичного гипотиреоза; с субклиническим течением гипотиреоза, проявляющегося повышением концентрации тиреотропина в сочетании с нормальным уровнем содержания свободного Т₄; со значительным увеличением объема щитовидной железы (больше чем на 30 %) при нормальном уровне содержания Т₄ и концентрации тиреотропина больше 2 МЕ/л показана заместительная терапия левотироксином (детям от трех- до десятилетнего возраста по 3–5 мкг/кг в сутки, старше десяти лет — по 2–4 мкг/кг в сутки) [7, 56, 58, 74]. Критерием эффективности лечения является нормальный уровень ТТГ и его стойкие показатели на оптимальном уровне (0,5–2,0 МЕ/л). Некоторые авторы рекомендуют назначение левотироксина с профилактической целью больным АИТ с эутиреозом [34].

5. Назначение препаратов, содержащих селен, в дозе 50–100 мкг/день. Показано, что применение препаратов селена при лечении АИТ способствует снижению уровня антител к ТПО [60, 90].

Согласно рекомендациям Ассоциации эндокринологов по диагностике и лечению аутоиммунного тиреоидита, детям с диффузным зобом и неоднородной структурой, у которых титр антител к ТПО ниже диагностического уровня, рекомендуется назначение йодида калия в дозе 200 мкг/сутки на протяжении 6–12 месяцев. Отсутствие эффекта от лечения препаратами йода является показанием для назначения левотироксина [7, 88].