Журнал «Медицина неотложных состояний» 1(20) 2009

Определение аритмии как медикаментозно-резистентной означает необходимость использования для ее лечения нелекарственных методов, чаще всего хирургических. Таким образом, подобное заключение для пациента далеко не безразлично. Однако данный термин по-разному трактуется кардиологами, что связано с различными подходами как в оценке клинико-инструментальных данных, так и в методе контроля за проводимой терапией [6, 35]. На наш взгляд, к медикаментозно-резистентным аритмиям в широком смысле слова можно относить не только нарушения ритма сердца, при которых прием антиаритмических препаратов в адекватных дозировках не приводит к устранению аритмии (толерантность и рефрактерность к антиаритмикам), но фактически все случаи, когда адекватная терапия по тем или иным причинам не может быть назначена. В обоих случаях врач вынужден обратиться к нелекарственным методам лечения. При определении аритмии как медикаментозно-резистентной у конкретного больного возникает ряд трудностей.

Как видно из табл. 1–3, при наиболее распространенных нарушениях ритма (экстрасистолия, мерцательная аритмия, желудочковая тахикардия) эффективность основных антиаритмиков редко достигает 90 % (в основном, у кордарона), чаще же она находится в границах 50–70 %. Следовательно, минимум в 10–30 % случаев препарат оказывается неэффективным. В таком случае переходят к назначению следующего и т.д. Было показано, что при желудочковых аритмиях на первом этапе эффективное лечение было подобрано у 43–65 % пациентов, на втором этапе — у 71 %, на третьем — у 83 % больных [68, 76]. Таким образом, на каждой последующей ступени вероятность того, что аритмия сохранит свою рефрактерность (т.е. исходную нечувствительность к препаратам), снижается, но не устраняется полностью. В настоящее время в клинической практике используется около 50 антиаритмиков и их комбинаций [4, 34, 35, 43]. Поэтому не понятно, после какого количества использованных препаратов можно назвать аритмию медикаментозно-резистентной. Н.А. Мазур предпринял попытку прогнозировать эффективность одних антиаритмических средств на основе наличия или отсутствия эффекта от приема других [34]. Использовались в основном препараты IА и IС классов, а также мекситил (препарат IВ класса). На основании полученных результатов авторами были предложены алгоритмы выбора антиаритмического препарата. Но в целом можно отметить, что при эффективности одного из препаратов вероятность того, что другой антиаритмик будет эффективен, была достаточно высока (достигая для отдельных сочетаний 92 %). При неэффективности же приема антиаритмика вероятность эффективности другого даже в лучшем случае не превышала 46 %. Максимальная эффективность отмечена у препаратов IС класса. При их неэффективности препараты ID класса были также неэффективны. Внутри одного подкласса результаты определения эффективности средств совпадали в большинстве случаев (у 75–85 % пациентов) [33]. Второй вопрос — метод оценки эффективности препаратов.

Существует несколько основных способов подбора антиаритмических средств: длительное наблюдение за пациентом, острый лекарственный тест, мониторирование ЭКГ, электрическая стимуляция сердца, пробы с физической или психоэмоциональной нагрузкой [4, 6, 26, 35, 43]. При различных видах аритмии предпочтение может быть отдано тому или иному методу. Например, для экстрасистолии наиболее приемлемым является мониторирование ЭКГ. Спонтанная вариабельность суточного количества экстрасистол может быть достаточно велика. Так, при многосуточном мониторировании ЭКГ в течение первых суток уменьшение числа одиночных экстрасистол на 50 % наблюдалось у 32 % больных, на 75 % — у 9 %; на следующие сутки — у 15 и 4 % соответственно [21]. С учетом этого было предложено несколько вариантов критериев эффективности антиаритмиков [17, 62] (табл. 4). Таким образом, один и тот же случай при использовании различных критериев можно рассматривать как проявление антиаритмического действия препарата, так и его отсутствие. Общепринятыми считаются следующие критерии: уменьшение общего количества экстрасистол на 75 %, парных на 90 %, полное устранение групповых [56]. Достоверность получаемых результатов повышается при увеличении длительности мониторирования до 48 и даже 72 часов [35]. Антиаритмическое действие препарата при 72-часовом мониторировании считается достоверным при снижении числа экстрасистол на 58–64 % [28]. Однако исследования Schmidt и соавт. показали, что для оценки отдаленного результата критическое значение снижения экстрасистолии повышается и при сроках больше 1 года достигает 98 % (табл. 5) [93], что в реальной клинической ситуации делает получение достоверных результатов оценки антиаритмического лечения практически невозможным [17].

Для нечастых пароксизмов мерцательной аритмии наиболее оптимальным и сравнительно доступным можно считать метод чреспищеводной электрической стимуляции сердца [3, 24, 30, 43, 49]. Его чувствительность достигает 83,9 %, а специфичность — 76,9–90,9 % (в зависимости от использованного критерия длительности клинически значимого пароксизма) [43]. Следовательно, минимум в 16 % случаев с помощью этого метода мы не можем получить адекватных сведений об эффективности антиаритмического препарата. Кроме того, высокая чувствительность метода отмечается у пациентов с достаточно большим стажем заболевания, тогда как у пациентов с впервые возникшим пароксизмом мерцания она не превышает 42,8 % [43]. У исследователей не существует единого мнения об адекватности и целесообразности использования агрессивных методов стимуляции предсердий при оценке эффективности антиаритмического лечения. С точки зрения противников использования этих режимов, пароксизмы, вызываемые подобным образом, являются неадекватными реальной ситуации, более тяжелыми и трудно купирующимися [24, 49]. Было отмечено, что эффективность лечения, подобранного при менее агрессивных режимах стимуляции, составила 74 %, а при использовании агрессивных режимов — 42 % [49].

Таким образом, наше заключение об эффективности или неэффективности антиаритмика может зависеть как от использованного метода, так и от выбранных критериев эффективности.

Необходимо также учитывать ситуацию, когда ожидаемо эффективный антиаритмик недоступен для пациента по причинам финансового характера или отсутствует в аптечной сети [35] (для примера приведем положение с дизопирамидом, которое сложилось в последние несколько лет). При этом стремление нацелить больного на «добывание» редких, не закупаемых у нас лекарств, по мнению А.В. Недоступа, является деонтологически неверным, так как наличие нескольких десятков таблеток не решит проблему длительного лечения хронически текущей аритмии [37].

Существенно ограничивают возможность использования антиаритмических средств сопутствующие заболевания пациента. Особенно значимым этот фактор становится в старшей возрастной группе, в которой количество сопутствующих заболеваний значительно возрастает [26, 34, 35]. По данным О.А. Корнеевой [26], при частой желудочковой экстрасистолии ограничения к назначению антиаритмиков отмечены более чем у 20 % пациентов в возрасте 60–69 лет, в возрасте 70–79 лет — у 40 %, старше 80 лет — почти у 80 % больных. У 40 % пациентов регистрировалось 3 и более факторов, ограничивающих выбор антиаритмических средств. Причины могут быть:

а) кардиального характера. Это прежде всего нарушения проводимости и автоматизма. О.А. Корнеева [26] отмечала сопутствующие нарушения проводимости у пациентов с частой желудочковой экстрасистолией в 50,4 % случаев. Особенно серьезные ограничения накладывает синдром слабости синусового узла (СССУ). Характерные для СССУ брадикардия и брадиаритмия нередко чередуются с пароксизмами тахиаритмии, которая в 80–90 % случаев представлена мерцанием или трепетанием предсердий [56]. По данным В.А. Шульман и соавт., при первичном СССУ пароксизмы фибрилляции/трепетания предсердий отмечаются в 57,9 % случаев, при вторичном — в 21,13 % [58]. Лишь в 20–25 % случаев происходит самопроизвольное установление постоянной формы мерцательной аритмии, что расценивается как самоизлечение от СССУ [56]. Использование практически всех антиаритмических средств при СССУ (по некоторым данным, кроме аллапинина [52]) либо невозможно вообще, либо лишь в сниженных дозах [36, 56, 58]. Очень существенны ограничения и у пациентов с гипотензией, постинфарктным кардиосклерозом, особенно с недостаточностью кровообращения, не только из-за возможного снижения инотропной функции миокарда (максимально выраженного при приеме дизопирамида [34]), но и из-за увеличения риска внезапной смерти [71, 75, 89, 96, 97] (за исключением кордарона и бета-блокаторов [66, 81, 95]);

б) некардиального характера. В вышеупомянутом исследовании О.А. Корнеевой [26] ограничения относительно приема бета-блокаторов в виде хронического бронхита или бронхиальной астмы отмечены в 17,7 % случаев; сахарного диабета — в 10 %; стенозирующего атеросклероза нижних конечностей — в 10 % случаев; патология щитовидной железы, ограничивающая назначение кордарона, отмечена в 26,9 %; аденома предстательной железы, при которой требуется осторожность в назначении дизопирамида, — в 23,1 % случаев.

В процессе подбора антиаритмика или длительного лечения в 5–30 % случаев возникают различные побочные реакции, которые требуют его отмены (табл. 6).

Даже в ситуации, когда антиаритмик подобран правильно и высокоэффективен, в значительном проценте случаев со временем происходит снижение его эффективности [26, 29]. В клинической фармакологии такое привыкание больного к препарату получило название толерантности [32, 35]. Как видно из табл. 7, 8, через 1 год замена антиаритмика требуется 30–60 % пациентов. К 5–6-му году наблюдения практически у всех пациентов с мерцательной аритмией подобранная терапия становится неэффективной [46]. По данным Фремингемского исследования, рефрактерность к нескольким препаратам у пациентов с мерцательной аритмией отмечается в 30 % случаев на первом году заболевания и в 80 % — к пятому году [65]. Снижение эффективности наблюдается даже у такого сильного антиаритмика, как кордарон. Подобное явление М.С. Кушаковский назвал феноменом «ускользания» аритмии из-под контроля кордарона [29]. По его мнению, период устойчивой активности при мерцании предсердий у этого препарата не превышает 5–8 лет. В связи с этим автор рекомендует через 3–4 года успешного профилактического лечения заменять кордарон другим активным препаратом. К 3-му году лечения отмечено снижение эффективности пропранолола у 100 % пациентов, принимавших его с целью профилактики пароксизмов мерцательной аритмии [3]. В течение 3 месяцев феномен ускользания из-под действия антиаритмика отмечен у 36,1 % пациентов с алкогольной кардиомиопатией и мерцательной аритмией [50]. Вследствие возникшей толерантности с учетом длительного хронического течения нарушений ритма один пациент может перепробовать едва ли не все антиаритмические средства.

С чем же связана резистентность к антиаритмикам, каковы ее механизмы? Исходная нечувствительность к препаратам может быть связана:

1) с характером и тяжестью основного заболевания. Попытки связать эффективность того или иного антиаритмика с этиологией нарушений ритма сердца в литературе не единичны. Однако этот вопрос требует дальнейшего изучения, так как данные различных авторов весьма противоречивы [3, 7, 22, 38, 43, 61, 73].

Антиаритмическая терапия менее эффективна при больших органических изменениях миокарда. Показано, что независимыми предикторами рефрактерности злокачественных желудочковых нарушений ритма к лекарственной терапии являются снижение фракции выброса, аневризма левого желудочка, сопутствующая недостаточность аортального клапана [6, 42, 57]. При мерцательной аритмии поддержание синусового ритма значительно затрудняется при больших размерах (или объеме) левого предсердия (ЛП) [29, 30]. Н.Г. Филатовой предложен алгоритм выбора антиаритмического препарата для профилактики пароксизмов мерцательной аритмии в зависимости от размеров ЛП [55]. Однако для кордарона четкой корреляции между эффективностью препарата и размерами ЛП не выявлено [7, 61]. Б.Я. Барт и соавт. отмечают, что такой связи не установлено у пациентов с положительным результатом лечения, но у 71 % больных с отсутствием эффекта от приема кордарона размер ЛП превышал 5,5 см [7]. И.В. Антонченко и соавт. показано, что увеличение степени фиброза в расширенном левом предсердии у пациентов с пароксизмами мерцания также сопровождается снижением эффективности долговременной профилактической терапии [2]. Имеются указания на резистентность к терапии мерцательной аритмии у пациентов с гипертрофической обструктивной кардиомиопатией [8]. При непрерывно рецидивирующем трепетании предсердий, резистентном к профилактической антиаритмической терапии, у ряда молодых больных без явных признаков органического заболевания сердца были выявлены дивертикулы и аритмогенные дисплазии правого предсердия [10];

2) тяжестью и клиническими особенностями аритмии. Литературные данные по этому вопросу весьма противоречивы. Имеются сообщения о том, что парные и групповые экстрасистолы (желудочковая тахикардия) подавляются при меньшей концентрации препарата в плазме крови, чем одиночные экстрасистолы [70, 92]. Однако эти сведения не согласуются с данными, приведенными в табл. 1, 3, из которых следует, что эффективность антиаритмических средств при желудочковой тахикардии значительно ниже, чем при экстрасистолии. Увеличение количества морфологий желудочковой тахикардии и уширение QRS как на фоне синусового ритма, так и на фоне тахикардии являются одними из независимых предикторов рефрактерности к медикаментозной терапии [6, 42, 57]. Результаты изучения связи между эффективностью антиаритмической терапии, направленной на профилактику пароксизмов мерцательной аритмии, и их тяжестью и частотой также не совпадают у отдельных авторов [7, 34, 55].

В генезе пароксизмальной формы мерцательной аритмии большая роль отводится вегетативной нервной системе [28, 29, 69, 72, 94]. В зависимости от преобладания симпатического или парасимпатического тонуса выделяют вагусную, адренергическую и вагусно-симпатическую (или смешанную) форму пароксизмальной мерцательной аритмии [29, 28, 23, 44]. Именно для смешанной формы отмечена высокая рефрактерность к антиаритмической монотерапии, что требует назначения комбинаций антиаритмиков (амиодарона с этацизином, аллапинином или ритмонормом) [23, 44];

3) особенностями метаболизма лекарственных препаратов у конкретного пациента.

Выраженность эффекта антиаритмического средства, за редким исключением, прямо связана с его концентрацией в плазме [5, 34, 35]. На величину оптимальной концентрации влияет ряд факторов [34]:

— связывание препаратов с белками плазмы и степень этого связывания. Способность связываться с белками плазмы обнаружена у большинства антиаритмических препаратов. Следовательно, концентрация белков (альбумин, бета-липопротеиды, в1-кислый гликопротеин), а также веществ, влияющих на скорость связывания антиаритмика с белком (например, свободные жирные кислоты) [35], может влиять на выраженность антиаритмического эффекта;

— отсутствие или образование активных метаболитов. Известно, что многие антиаритмические препараты (новокаинамид, энкаинид, ритмилен, кордарон, изоптин, хинидин) при биотрансформации в организме образуют метаболиты, обладающие антиаритмической активностью, которая в ряде случаев превосходит активность основного вещества. Таким образом, индивидуальная вариабельность в скорости метаболических реакций (например, быстрое и медленное ацетилирование) может иметь существенное влияние на выраженность антиаритмичeского эффекта;

— клиническое состояние больного, в том числе состояние ряда органов (печень, почки), оказывающих прямое влияние на фармакокинетические характеристики препарата;

— взаимодействие с другими лекарственными препаратами. Одновременный прием пациентом других медикаментов может существенным образом изменить фармакокинетику антиаритмика и таким образом повлиять на его эффективность. В частности, одновременный прием фенобарбитала, рифампицина или нифедипина с хинидином может уменьшить эффект последнего [35];

4) в литературе имеются сообщения, свидетельствующие о возможной роли в развитии рефрактерности к антиаритмической терапии:

— иммунных механизмов — у пациентов с идиопатической мерцательной аритмией, резистентной к лекарственной терапии, достоверно чаще, чем у здоровых, выявлялись антитела к миозину [84];

— особенностей метаболизма миокарда — у пациентов с пароксизмальными тахикардиями, миокард которых во время приступа продуцировал неэтерифицированные жирные кислоты, не удавалось подобрать антиаритмическую терапию [48];

— состояния форменных элементов крови — у пациентов с рефрактерными тахиаритмиями при флуоресцентной и электронной микроскопии были выявлены аморфные депозиты на поверхности тромбоцитов и изменения гликокаликса, степень которых коррелировала с уровнем чувствительности к лекарственной терапии [63].

Однако эти вопросы требуют дальнейшего изучения. Еще менее изученной представляется проблема формирования толерантности к ранее эффективному антиаритмику. В доступной литературе специальных исследований на эту тему мы не встретили. Некоторые из возможных механизмов, таких как прогрессирование основного заболевания, расширение камер сердца, возможное развитие тиреотоксикоза на фоне приема кордарона [28, 29], аналогичны рассмотренным выше при рефрактерности. Однако тот факт, что после перерыва в приеме антиаритмика (в частности, кордарона) [29] в ряде случаев отмечается восстановление чувствительности к нему, заставляет предполагать наличие и других механизмов:

1. Изменение рецепторной чувствительности. Хорошо известны способность адреноблокaторов без собственной симпатомиметической активности при длительном применении вызывать повышение плотности β-адренорецепторов (так называемая апрегуляция), а также факт уменьшения плотности мест связывания антагонистов кальция при продолжительном лечении этими препаратами [35]. Однако для других антиаритмических средств специфические структуры, связывающие препарат и регулирующие функцию каналов, не установлены, так же как и динамика их чувствительности при длительной антиаритмической терапии [34].

2. Возможно, что формирование толерантности связано с выработкой антител к лекарственному препарату (так называемая иммунность) [35]. Достаточно широко известен факт использования специфических антител к дигоксину или дагитоксину для лечения гликозидной интоксикации [74, 83, 85]. В литературе имеются сообщения об обнаружении антител к аймалину (они обладают способностью к перекрестной реакции с хинидином) [78], кордарону [88]. Однако значение этих антител связывается авторами с возникновением побочных реакций антиаритмиков, а не толерантностью к терапии.

Таким образом, медикаментозно-резистентные аритмии являются актуальной проблемой кардиологии. В определении этого понятия, его критериях, механизмах формирования лекарственной устойчивости на сегодняшний день больше вопросов, чем ответов.

Попытки лечения медикаментозно-резистентных аритмий, подробный обзор которых выходит за рамки данной публикации, сводятся к двум подходам:

1. В течение последних 20 лет активно развиваются хирургические методы лечения: криогенные, лазерные, электрические и радиочастотные способы воздействия на проводящую систему сердца, часто дополняемые постоянной электрической стимуляцией сердца в различных режимах или имплантацией кардиовертеров-дефибрилляторов [64, 67, 82, 86, 91]. В связи с активным развитием в последнее время катетерной техники такое малоинвазивное вмешательство получает все большее распространение. В ряде случаев возможно проведение и более широких вмешательств: при желудочковых нарушениях ритма у пациентов с постинфарктным кардиосклерозом — аневризмэктомии с эксцизией аритмогенных зон; при пароксизмальной мерцательной аритмии — операции «коридор» и «лабиринт» [9, 64, 91].

2. В литературе имеются указания на то, что использование в комплексной терапии нарушений ритма сердца немедикаментозных методов лечения (гипербарическая оксигенация, лазерное облучение крови) повышает эффективность антиаритмической терапии и замедляет развитие толерантности к антиаритмикам [15, 20, 25, 26].

Нами исследуется возможность использования методов экстракорпоральной очистки крови (плазмафереза и гемосорбции) у больных с рефрактерными нарушениями ритма. В литературе имеются единичные указания на то, что применение плазмафереза и гемосорбции у пациентов с инфарктом миокарда и стенокардией в ряде случаев сопровождается антиаритмическим эффектом [1, 31, 47]. Первое целенаправленное исследование по изучению антиаритмического действия экстракорпоральной очистки крови было предпринято нами [39–41]. У пациентов с нарушениями ритма различной этиологии при гемосорбции эффект отмечен в 79,1 % случаев, плазмаферезе — в 62,5 %: суточное количество экстрасистол уменьшалось более чем на 75 %, приступы мерцательной аритмии прекращались полностью или урежались в 2–3 раза, отмечена их меньшая продолжительность, более легкая купируемость и переносимость. В ряде случаев удалось полностью прекратить лекарственную терапию или уменьшить дозу антиаритмика. Предполагаемыми механизмами такого лечения являются повышение или восстановление чувствительности к антиаритмическим препаратам и коррекция гуморальных аритмогенных факторов [13, 14]. Однако длительность эффекта является небольшой и составляет, по нашим наблюдениям, от 0,5 до 16 мес. (в среднем около 4 мес.), а при повторных курсах не всегда воспроизводится первоначальный хороший результат. Более детальное изложение данных об использовании экстракорпоральной очистки крови в лечении нарушений ритма сердца может явиться предметом специальных публикаций.