Международный эндокринологический журнал 1(19) 2009

Введение

Эффективное лечение гипергликемии — чрезвычайно важный вопрос, учитывая, что сахарный диабет (СД) 2-го типа носит характер эпидемии. Достижение гликемических целей позволяет существенно снизить смертность среди пациентов и повысить эффективность лечения [1–3]. Хотя лечение гипергликемии как основного метаболического нарушения при СД 2-го типа традиционно является главным компонентом в терапии заболевания, нельзя не признать, что так же важно лечение сопутствующих состояний: дислипидемии, гипертензии, гиперкоагуляции, ожирения и инсулинорезистентности. Положительный эффект терапии диабетических микрососудистых осложнений, включая ретинопатию, нефропатию и нейропатию при СД 1-го типа, отмечается при поддержании гликемического уровня как можно ближе к нормальному [4, 5]. При интенсивном лечении СД 2-го типа также отмечается снижение количества микрососудистых осложнений [6–8]. Была отмечена положительная динамика в развитии сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) при интенсивной терапии СД 1-го типа, направленной на снижение гликемии, обусловливающей снижение уровня HbA_1c [9, 10]. Однако современные исследования не смогли доказать, что интенсивная терапия СД 2-го типа оказывает положительное влияние на развитие ССЗ [11–13].

Разработка новых классов сахароснижающих препаратов в дополнение к предыдущим подходам, таким как модификация образа жизни больного, прием инсулина, сульфонилмочевины и метформина, существенно увеличила выбор варианта лечения СД 2-го типа. Расширение возможностей лечения данного заболевания, использование монотерапии или комбинации сахароснижающих препаратов — все это поставило врача перед необходимостью выбора наиболее подходящего способа лечения данного широко распространенного заболевания [14]. Несмотря на то что в последние годы было опубликовано много материалов по лечению СД 2-го типа [15–17], практикующие врачи часто не могут выбрать наиболее оптимальный терапевтический подход.

Разработка рекомендаций

Алгоритм лечения гипергликемии был составлен исходя из данных двух источников. Первый источник информации — клинические наблюдения, в которых изучались эффективность и безопасность различных методов лечения. Группа авторов представляет обзор большого количества исследований по использованию лекарственных препаратов в качестве монотерапии или в комбинации с другими сахароснижающими препаратами. Основным препятствием для рекомендации одного класса препаратов или сочетаний методов лечения остается недостаточное количество качественных, хорошо контролируемых клинических исследований, в которых бы сравнивались различные варианты лечения СД.

Вторым источником настоящих рекомендаций была клиническая оценка, то есть клинические знания и опыт, в которых учтены преимущества, риски и затраты на лечение СД. Все данные для выводов, основанных на обзоре литературы, должны быть подтверждены клиническими исследованиями, в которых будут соизмерены риски и расходы для лечения пациента. Хотя у некоторых специалистов может быть другое мнение, мы считаем, что рекомендации, представленные в этом новом консенсусе, помогут определиться в выборе терапии, что приведет к улучшению гликемического контроля и состояния здоровья пациента.

Цели гликемической терапии

Обосновать цели гликемической терапии помогли данные контролируемых клинических испытаний: DCCT [4], Стокгольмского исследования СД 1-го типа [5], UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) [6, 7] и Кумамото исследования СД 2-го типа [8]. Использование полученных данных в дальнейшем поможет улучшить отдаленные прогнозы. Снижение уровня глюкозы в крови — действительно эффективная мера, которая способствует значительному уменьшению риска возникновения микроваскулярных осложнений и невропатии, что подтверждено клиническими исследованиями и эпидемиологическими данными [18, 19]. Систематически не изучались наиболее оптимальные уровни глюкозы крови в течение суток, а также уровень HbA_1c как показатель хронической гликемии. Однако в DCCT [4] и UKPDS [6, 7] в качестве цели ставили снижение гликемии до нормы. Ни в одной из исследуемых групп не удалось достичь нормального уровня HbA_1c. Но с течением времени был достигнут уровень HbA_1c в среднем 7 %, что на 4 SD выше нормального.

Американской диабетической ассоциацией, исходя из клинических сведений и прогнозируемого снижения количества осложнений, рекомендован уровень HbA_1c  < 7 % [1]. Международная диабетическая федерация рекомендует достижение уровня HbA_1c  < 6,5 %. Через Национальную программу стандартизации Glycohemoglobin (NGSP) были обнародованы данные о верхнем пределе нормального показателя HbA_1c — 6,1 % (средний уровень HbA_1c — 5 % + 2 SD), полученные с помощью теста, стандартизированного DCCT/UKPDS. Большинство коммерчески доступных тестов адаптированы к данной программе [20]. В некоторых недавно проведенных клинических исследованиях была поставлена цель достичь уровня HbA_1c ≤ 6,5 % с помощью различных способов лечения [11, 12]. Результаты исследования Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD), в котором изучалась возможность уменьшения частоты ССЗ за счет достижения уровня HbA_1c  < 6,0 % по сравнению с группой больных с уровнем HbA_1c  < 7–7,9 %, показали повышение уровня смертности от сердечно-сосудистых заболеваний в группе интенсивного лечения [11]. Результаты, полученные в исследованиях Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron MR Controlled Evaluation (ADVANCE) и Veterans Affairs Diabetes Trial, не свидетельствуют о каком-либо повышении общей смертности или от ССЗ при использовании программы лечения, при которой достигался уровень HbA_1c 6,5 % [12, 13]. Вышеперечисленные исследования использовали другие подходы к лечению СД по сравнению с ACCORD и включали пациентов, не сопоставимых по характеристикам с таковыми в ACCORD. Тем не менее ни одно из исследований не доказывает преимуществ интенсивного гликемического контроля в отношении частоты возникновения ССЗ. Консенсус предполагает, что уровень HbA_1c ≥ 7 % должен служить сигналом к началу терапии или изменению тактики лечения СД, при этом  должна быть поставлена цель достичь уровня HbA_1c  < 7 %. Необходимо учитывать, что эта цель не является применимой абсолютно ко всем пациентам. Принимая клиническое решение, необходимо соизмерять потенциальную пользу и риск терапии, но в любом случае необходима активизация режима лечения для каждого пациента. Прежде чем интенсифицировать лечебный процесс, должны быть приняты во внимание следующие факторы: вероятная продолжительность жизни, риск гипогликемии и наличие ССЗ.

Кроме гипергликемии, необходимо также обращать особое внимание на другие нарушения, сопутствующие СД 2-го типа (гипертензия, дислипидемия), для профилактики сердечно-сосудистых осложнений. Рекомендации по терапии этих состояний опубликованы [1, 21, 22].

Принципы выбора сахароснижающих препаратов

Критериями выбора конкретных сахароснижающих препаратов являются их эффективность в снижении уровня глюкозы, внепанкреатическое действие, которые могут уменьшить количество поздних осложнений, а также уровень безопасности, переносимость, простота использования и затраты на лечение.

Эффективность в снижении гликемии

На сегодня нет достаточных данных о влиянии сахароснижающих препаратов и их комбинации на развитие осложнений, кроме их дифференцированного воздействия на гликемию, что не позволяет однозначно рекомендовать какой-либо класс сахароснижающих средств или определенную их комбинацию. Иными словами, положительное воздействие терапии на поздние осложнения зависит преимущественно от достигнутого гликемического уровня, а не от каких-либо других конкретных мероприятий, используемых для достижения гликемических целей. В UKPDS сравнивали эффективность препаратов сульфонилмочевины, метморфина и инсулин. При этом не было выявлено четкого превосходства какого-либо одного препарата над другими относительно возникновения диабетических осложнений [6, 7]. Тем не менее разные классы препаратов имеют отличную эффективность относительно уменьшения уровня гликемии (табл. 1). Общим принципом при выборе конкретного типа лечения является возможность удерживать гликемию на должном, запланированном уровне. DCCT и UKPDS продемонстрировали корреляцию между уровнями HbA_1c при различных схемах лечения, при этом с течением времени отмечалось развитие и прогрессирование ретинопатии и нефропатии при обычной схеме лечения [23, 24]. Таким образом, авторы консенсуса считают, что необходимо сравнивать сахароснижающие препараты и их комбинации, в первую очередь исходя из таких их свойств, как эффективность относительно снижения и поддержания уровня HbA_1c, а также профиль безопасности, побочные эффекты, переносимость, простота использования и затраты на лечение.

Негликемические эффекты медикаментов

Кроме различных механизмов воздействия на уровень гликемии, очень важно учитывать специфическое влияние индивидуальной терапии на факторы риска ССЗ, такие как гипертензия или дислипидемия. В консенсусе учтены эффекты лечения, которые могут улучшить или ухудшить длительный гликемический прогноз у больных с СД 2-го типа, такие как: изменения массы тела, инсулинорезистентность или нарушение секреции инсулина.

Выбор конкретных методов лечения СД 2-го типа

Многочисленные клинические наблюдения характеризуют конкретные методы лечения СД [25–34]. Кроме того, в метаанализах и обзорах сравнивали препараты по эффективности в снижении гликемии и по другим характеристикам [35–37]. Цель консенсуса состоит в том, чтобы предоставить достаточно информации для обоснования выбора лекарственных средств, порядка, в котором они должны быть рекомендованы, а также комбинации препаратов для терапии.

К сожалению, недостаточно качественных исследований, в которых был бы представлен сравнительный обзор препаратов, применяющихся для достижения рекомендованных уровней гликемии. Авторы консенсуса настоятельно рекомендуют проведение таких исследований. Тем не менее даже при отсутствии крупномасштабных исследований, в которых непосредственно сравнивалась бы эффективность всех имеющихся на сегодняшний день сахароснижающих препаратов и их сочетаний, существует достаточно данных о характеристиках отдельных препаратов для того, чтобы сделать нижеследующие выводы. При ранней диагностике заболевания, когда метаболические нарушения, как правило, невыраженные, есть вероятность адекватного контроля гликемии на протяжении длительного времени. Более низкие уровни гликемии в начале терапии связаны с более низкими уровнями HbA_1c, что уменьшает количество поздних осложнений [38].

Методы, направленные на модификацию образа жизни

Избыточное питание и сидячий образ жизни с последующим увеличением массы тела и ожирением — основные факторы, которые повышают риск развития СД 2-го типа [39, 40]. Неудивительно, что любая попытка изменить эти факторы в лучшую сторону приводит к положительному эффекту в отношении контроля гликемии при СД 2-го типа [41]. К сожалению, снижение массы тела — это лишь временная мера для эффективного гликемического контроля. Наиболее убедительные данные, свидетельствующие о том, что снижение массы тела способствует устранению гипергликемии, были получены в рамках исследований пациентов, перенесших оперативное лечение ожирения. В этом случае при потере веса > 20 кг СД практически был ликвидирован [42–45]. Снижение массы тела также способствует уменьшению риска развития таких осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы, как артериальная гипертензия и атерогенный липидный профиль, а также предупреждает другие отрицательные последствия ожирения [41, 46, 47]. Отдельно следует сказать о травмах опорно-двигательного аппарата у больных СД. Даже при их незначительности есть вероятность возникновения потенциальных проблем, связанных с нейропатией, например образования трофических язв. Теоретически эффективная потеря массы тела с ее положительным профилем безопасности и низкой стоимостью должна быть наиболее экономически выгодным средством борьбы с СД, однако при условии, что контроль массы тела осуществляется постоянно.

Учитывая эти благоприятные последствия, снижение массы тела и повышение уровня физической активности пациента должно быть, за редким исключением, неотъемлемой частью программы лечения СД [47]. Снижение массы тела всего лишь на 4 кг зачастую снижает уровень гликемии. Тем не менее кратковременность положительного эффекта от модификации образа жизни у больных СД 2-го типа показывает, что большинству пациентов необходимо медикаментозное лечение.

Лекарственные средства

Характеристики имеющихся в настоящее время сахароснижающих препаратов, которые используются в качестве монотерапии, обобщены в табл. 1. Эффективность сахароснижающей терапии зависит не только от характеристики препарата, но и от длительности заболевания, исходного уровня гликемии, предыдущей терапии и других факторов. Уровень гликемии является основным фактором при выборе класса лекарственных средств или препарата в рамках определенного класса для начала лечения или при изменении терапии. Когда уровень гликемии высокий (например, HbA_1c >  8,5 %) и при этом были рекомендованы препараты с более или менее быстрым сахароснижающим эффектом или было начато раннее комбинированное лечение, пациенты с недавно выявленным СД лучше реагировали на менее интенсивное лечение, чем пациенты с более длительным сроком заболевания [48]. Когда уровень глюкозы в крови близок к целевому (например, HbA_1c  < 7,5 %), возможно назначение препаратов, не слишком резко снижающих уровень глюкозы и/или с медленным началом действия.

Очевидно, что определение гликемических целей и выбор лекарственных препаратов, используемых для их достижения, должны быть индивидуальными для каждого пациента. Данный индивидуальный подход необходим для снижения HbA_1c. При этом можно прогнозировать безопасность лечения, побочные эффекты, предвидеть простоту и длительность использования, внепанкреатические воздействия лекарственных препаратов на организм больного.

Метформин

В большинстве стран мира метформин является единственным доступным препаратом из группы бигуанидов. Основное действие препарата направлено на торможение синтеза глюкозы в печени и снижение уровня гликемии натощак. Использование метформина в качестве монотерапии позволяет снизить уровень HbA_1c приблизительно на 1,5 % [27, 49]. Он обычно хорошо переносится, причем наиболее часто побочные эффекты наблюдаются со стороны желудочно-кишечного тракта. Монотерапия метформином не сопровождается гипогликемией. Препарат может быть использован у больных с предиабетической гипергликемией без риска развития гипогликемии [50]. Метформин препятствует всасыванию витамина B12 в желудочно-кишечном тракте, но лечение метформином очень редко сопровождается анемией [27]. В отличие от многих других сахароснижающих препаратов основным негликемическим эффектом метформина является либо поддержание массы тела на одном уровне, либо незначительное снижение веса. В UKPDS отмечено, что при применении метформина уменьшается количество сердечно-сосудистых осложнений [7], но эти данные должны быть еще подтверждены. Противопоказанием для назначения метформина является почечная недостаточность, поскольку возможно увеличение риска возникновения молочнокислого ацидоза, хотя данное осложнение встречается крайне редко (менее одного случая на 100 000 пациентов) [51]. Однако недавние исследования показали: если клубочковая фильтрация снижается до  < 30 мл/мин, то назначение метформина является безопасным [52].

Препараты сульфонилмочевины

Препараты сульфонилмочевины снижают уровень глюкозы за счет стимуляции секреции инсулина. С точки зрения эффективности препараты сульфонилмочевины аналогичны метформину, снижают уровень HbA_1c приблизительно на 1,5 % [26, 49]. Гипогликемия — основной побочный эффект препаратов сульфонилмочевины. Однако такие осложнения наблюдаются редко и в основном у лиц пожилого возраста. Авторы консенсуса рекомендуют назначение препаратов сульфонилмочевины второго поколения, таких как гликлазид, глимепирид, глипизид и их аналоги. Прием хлопропамида и глибенкламида (известного как глибурид в США и Канаде) связан с более высоким риском гипогликемии, чем прием препаратов сульфонилмочевины (табл. 1) [53, 54]. При стартовой терапии препаратами сульфонилмочевины пациент прибавляет в весе около 2 кг. При монотерапии препаратами сульфонилмочевины снижение глюкозы в крови происходит быстрее по сравнению с тиазолидиндионами, но при монотерапии тиазолидиндионами или метморфином отмечается более длительное поддержание целевого уровня глюкозы в крови [55]. В University Group Diabetes Program (UGDP) исследовалась взаимосвязь между приемом препаратов сульфонилмочевины и повышением уровня смертности от сердечно-сосудистых осложнений [56]. Исследователи отмечают, что при использовании препаратов сульфонилмочевины может увеличиваться смертность от CCЗ при СД 2-го типа, хотя эти данные не были подтверждены исследованиями UKPDS или ADVANCE [6, 12]. Сахароснижающий эффект препаратов сульфонилмочевины наиболее проявляется при назначении половины максимальных доз.

Глиниды

Подобно препаратам сульфонилмочевины, глиниды стимулируют секрецию инсулина, хотя они связываются с другими участками рецепторов [28]. У глинидов более короткий период полувыведения, чем у препаратов сульфонилмочевины, поэтому препараты должны приниматься чаще. Из двух представленных на фармацевтическом рынке глинидов в США репаглинид является почти столь же эффективным, как метформин или препараты сульфонилмочевины, снижая уровень HbA_1c приблизительно на 1,5 %. Использование натеглинида в качестве монотерапии или в комбинации способствует меньшему снижению уровня HbA_1c по сравнению с репаглинидом [57, 58]. Существует риск прибавки массы тела при приеме как натеглинида, так и препаратов сульфонилмочевины, но гипогликемия при приеме натеглинида отмечается намного реже [58, 59].

Ингибиторы альфа-глюкозидазы

Ингибиторы альфа-глюкозидазы снижают уровень всасывания полисахаридов в проксимальном отделе тонкого кишечника. В первую очередь снижается постпрандиальный уровень глюкозы без развития гипогликемии. Ингибиторы альфа-глюкозидазы менее эффективны в снижении уровня гликемии, чем метформин или препараты сульфонилмочевины, они уменьшают уровень HbA_1c на 0,5–0,8 % [29]. Побочными эффектами ингибиторов альфа-глюкозидазы являются повышенное газообразование в кишечнике и гастроинтестинальные симптомы. При проведении клинических исследований 25–45 % участников прекратили прием этих препаратов из-за данного побочного эффекта [29, 60].

В одном из клинических испытаний изучалась акарбоза как средство для профилактики СД у лиц с нарушенной толерантностью к глюкозе. Результаты исследования продемонстрировали снижение количества ССЗ [60]. Эти данные еще должны быть подтверждены.

Тиазолидиндионы

Тиазолидиндионы (или глитазоны) — это агонисты рецепторов, активируемых пероксисомальным пролифератором типа гамма. Тиазолидиндионы снижают уровень глюкозы в крови за счет повышения чувствительности мышечной, жировой и печеночной тканей к эндогенному и экзогенному инсулину [31]. При использовании препарата в качестве монотерапии уровень HbA_1c снижается на 0,5–1,4 %. По сравнению с препаратами сульфонилмочевины тиазолидиндионы продемонстрировали более устойчивое влияние на уровень гликемии [55]. Наиболее распространенные побочные эффекты тиазолидиндионов — увеличение массы тела и задержка жидкости в организме с возникновением периферических отеков, что в два раза увеличивает риск застойной сердечной недостаточности [61, 62]. В ряде исследований показано, что при приеме тиазолидиндионов увеличивается накопление жировой ткани, главным образом за счет подкожного слоя, с незначительным снижением количества висцерального жира. Тиазолидиндионы оказывают либо положительное (пиоглитазон), либо нейтральное (розиглитазон) воздействие на атерогенный липидный профиль [63, 64]. Некоторые метаанализы отмечают увеличение риска инфаркта миокарда на 30–40 % при приеме розиглитазона [65, 66]. Однако в исследовании Prospective Pioglitazone Clinical Trial in macrovascular events (PROactive), проводимом в течение 3 лет, не было отмечено достоверного воздействия пиоглитазона на первичные сердечно-сосудистые исходы по сравнению с плацебо (смертность по любой причине, нефатальный или бессимптомный инфаркт миокарда, инсульт, ампутации ног, острый коронарный синдром, шунтирование коронарной артерии или чрескожное коронарное вмешательство, реваскуляризация нижних конечностей) [67]. Существуют статистически достоверные данные об уменьшении уровня смертности, количества случаев инфаркта миокарда и инсульта до 16 % вследствие приема пиоглитазона [67]. Проведенный метаанализ подтвердил возможное уменьшение риска возникновения ССЗ при использовании пиоглитазона [68]. Несмотря на то что при применении как пиоглитазона, так и розиглитазона отмечается снижение риска возникновения сердечно-сосудистых осложнений, необходимо учитывать, что прием тиазолидиндионов связан с задержкой жидкости в организме и возникновением застойной сердечной недостаточности, а также с увеличением числа переломов у женщин и, возможно, у мужчин [55, 61, 62, 70]. Несмотря на то что данные, представленные в приведенных выше метаанализах, не окончательны, группа исследователей единогласно не рекомендует использование розиглитазона. В настоящее время в США утверждено применение тиазолидиндионов в сочетании с метформином, препаратами сульфонилмочевины, глинидином и инсулином.

Инсулин

Из доступных на сегодня лекарств для лечения СД 2-го типа самым давним является инсулин. По его применению накоплен большой клинический опыт. Он также является наиболее эффективным в снижении гликемии. При использовании в адекватных дозах инсулин может снизить уровень HbA_1c настолько, насколько это необходимо в лечебных целях. В отличие от других сахароснижающих препаратов не существует максимальной дозы инсулина, выше которой не будет терапевтического эффекта. Для преодоления инсулинорезистентности при СД 2-го типа и снижения HbA_1c до целевого уровня, возможно, необходимо назначить относительно большие дозы инсулина (≥ 1 ЕД/кг), чем для лечения СД 1-го типа. Хотя первоначальная терапия направлена на повышение уровня базального инсулина, как правило, с применением инсулинов среднего или длительного действия, пациентам может также потребоваться введение инсулина короткого действия в обеденное время (рис. 1). Недавно синтезированные аналоги инсулина быстрого и длительного действия не показали более эффективного снижения уровня HbA_1c, чем инсулины быстрого и среднепродолжительного действия, которые использовались ранее [71–73].

Инсулинотерапия положительно влияет на уровни триглицеридов и холестерина ЛПВП, особенно у пациентов с плохим гликемическим контролем [74]. При инсулинотерапии масса тела повышается на 2–4 кг, что, вероятно, пропорционально коррекции гликемии и вызвано уменьшением глюкозурии. При инсулинотерапии также возможно развитие гипогликемии, хотя по сравнению с больными СД 1-го типа это происходит гораздо реже. Стремление достичь нормогликемии и уровня HbA_1c приблизительно до 7 % порой приводит к тяжелой гипогликемии (гипогликемия, купирование которой требует посторонней помощи), которая встречается у 1–3 пациентов на 100 [8, 75–77] по сравнению с 61 на 100 пациентов в группе интенсивной терапии, по данным DCCT [4]. Снижают риск гипогликемии аналоги инсулина с более длительным, беспиковым действием по сравнению с NPH и аналоги с очень короткой продолжительностью действия по сравнению с обычным инсулином [76, 77].

Агонист глюкагоноподобного пептида 1 (экзенатид)

Глюкагоноподобный пептид 1 (ГПП 1) — естественный пептид, который продуцируется L-клетками тонкого кишечника, увеличивает глюкозостимулирующую инсулиновую секрецию. Экзендин-4 гомологичен человеческому ГПП-1, но имеет более длительный период полувыведения. Он связывается с ГПП-1 рецепторами бета-клеток поджелудочной железы и повышает прандиальную секрецию инсулина [32]. Синтетический экзендин-4 (экзенатид) был утвержден для использования в США в 2005 году. Препарат назначается два раза в день в виде подкожных инъекций. В литературе значительно меньше данных по этой группе препаратов. Экзендин-4 снижает уровень HbA_1c на 0,5–1 %, в основном за счет снижения постпрандиального уровня глюкозы в крови [78–81]. Экзенатид также подавляет секрецию глюкагона и замедляет желудочную моторику. Препарат сравнительно часто вызывает функциональные нарушения со стороны ЖКТ, но это не связано с гипогликемией. У 30–45 % пациентов наблюдается однократные или многократные явления тошноты, рвоты или диареи [78-81]. Эти побочные эффекты уменьшаются с течением времени приема. В опубликованных исследованиях прием экзенатида связывают с потерей веса до 2–3 кг в течение 6 месяцев. Потеря веса может быть результатом нарушений со стороны ЖКТ. Последние исследования не исключают риск возникновения панкреатита, связанного с использованием агонистов ГПП-1, однако число подобных случаев очень мало, и имеет ли отношение данный факт к приему препарата или является случайным совпадением, на данный момент не ясно. В настоящее время экзенатид утвержден для использования в США в комбинации с производными сульфонилмочевины, метформином и/или тиазолидиндионами. Некоторые другие агонисты ГПП-1 находятся в стадии разработки.

Агонисты амилина (прамлинтид)

Прамлинтид — это синтетический аналог гормона амилина, который вырабатывается бета-клетками поджелудочной железы. Прамлинтид замедляет опорожнение желудка, угнетает превращение глюкагона в глюкозу, а также снижает постпрандиальный уровень глюкозы. Препарат вводится подкожно перед приемом пищи [33]. В клинических исследованиях препарат снижал уровень HbA_1c на 0,5–0,7 % [82]. К основным клиническим побочным эффектам этого средства относят нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта. Около 30 % пациентов при приеме препарата отмечали тошноту, но этот побочный эффект исчезает при продолжении лечения. Снижение массы тела при использовании данного средства составляет приблизительно 1–1,5 кг в течение 6 месяцев, а в комбинации с экзенатидом потеря массы тела может быть связана с побочными эффектами со стороны ЖКТ. В настоящее время прамлинтид утвержден для использования в США только в качестве дополнительной терапии с регулярным применением инсулина или аналогов инсулина быстрого действия.

Ингибитор дипептидил пептидазы 4

Ингибитор дипептидил пептидазы 4 (ДПП-4) и глюкозозависимый инсулинотропный пептид (ГИП) являются основными инсулинотропными пептидами кишечного происхождения (инкретины), которые быстро распадаются до дипептидил пептидазы 4. ДПП-4 входит в семейство клеточных мембранных белков, которые представлены во многих клетках, включая иммунные [34]. Ингибиторы ДПП-4 — это небольшие молекулы, которые усиливают эффект ГПП-1 и ГИП, повышают уровень секреции инсулина и подавляют секрецию глюкагона [83, 84]. Первый ингибитор ДПП-4 для перорального приема ситаглиптин был утвержден Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов в октябре 2006 года для использования в качестве монотерапии или в комбинации с метформином или тиазолидиндионами. Другой ингибитор ДПП-4 — вилдаглиптин был утвержден в Европе в феврале 2008 года. Ряд других соединений этой группы находится в стадии разработки. На сегодняшний день, по данным клинических испытаний, ингибиторы ДПП-4 снижают уровень HbA_1c на 0,6–0,9 %, не влияют на массу тела и относительно хорошо переносятся [83, 84]. При использовании в качестве монотерапии не вызывают гипогликемию. Разработаны комбинированные таблетки с фиксированной дозой метформина. Способность этого класса соединений влиять на иммунную функцию вызывает увеличение количества случаев инфицирования верхних дыхательных путей [34].

Подходы к лечению впервые выявленного сахарного диабета

Для назначения или корректировки терапии госпитализация пациентов не требуется, за исключением редких случаев диабетического кетоацидоза, острых нарушений катаболических процессов или гиперосмолярности (особые рекомендации для больных см. ниже). Для до-стижения целевых уровней гликемии пациент должен быть обучен правильному приему сахароснижающих средств. Нормальное состояние многих пациентов можно эффективно поддерживать с помощью монотерапии, однако, учитывая прогрессирующий характер этого заболевания, у многих, если не у большинства, пациентов с течением времени все же потребуется применение комбинированной терапии для достижения и сохранения гликемии в целевом диапазоне.

На первых этапах больного следует ориентировать на ежедневный контроль препрандиального уровня глюкозы и натощак. Самоконтроль уровня глюкозы в крови является важным элементом при коррекции терапии, в частности при подборе дозы инсулина. Количество раз, когда нужно проводить самоконтроль уровня глюкозы в крови, не установлено [85] и зависит от применяемых лекарственных препаратов. Обычно не требуют частого самоконтроля уровня глюкозы в крови те схемы лечения, в которых не применяются препараты сульфонилмочевины или глиниды, так как данные препараты вызывают гипогликемию [86]. Инсулинотерапия требует более частого проведения самоконтроля уровня глюкозы в крови.

Уровень глюкозы плазмы или капиллярной глюкозы, который обеспечит нормогликемию на протяжении длительного времени, должен находиться в пределах между 3,9 и 7,2 ммоль/л (70–130 мг/дл) при измерении препрандиально и натощак. Если содержание HbA_1c остается выше целевого при сохранении препрандиальных уровней в норме, то необходимо контролировать постпрандиальные уровни, которые измеряются через 90–120 мин после еды и должны составлять  < 10 ммоль/л.

Включение в схему лечения препаратов сульфонилмочевины или инсулина может обусловить развитие гипогликемии, причем уровень глюкозы остается в пределах 3,1–3,9 ммоль/л (55–70 мг/дл). Такие эпизоды обычно хорошо переносятся, легко купируются при пероральном приеме углеводов, в частности глюкозы или 120–180 мл сока, и редко прогрессируют в более тяжелую гипогликемию, включая потерю сознания или приступы.

Алгоритм медикаментозного лечения

В алгоритме медикаментозного лечения СД 2-го типа (рис. 2) учитываются характеристики индивидуального подхода, синергизм препаратов и их стоимость. Цель — достижение и поддержание уровня HbA_1c  < 7 %, быстрая коррекция лечения в ответ на изменения уровня глюкозы в крови. Основные исследования показывают, что быстрое снижение уровня глюкозы, особенно при инсулинотерапии, у пациентов с недавно диагностированным СД, может привести к нормогликемии без необходимости применения в дальнейшем сахароснижающих препаратов [87, 88].

СД 2-го типа — прогрессирующее заболевание [89], и пациенты должны быть информированы о том, что им, вероятно, с течением времени потребуется назначение сахароснижающих препаратов.

Агонисты амилина, ингибиторы α-глюкозидазы, глиниды и ингибиторы ДПП-4 не включены в описанные выше уровни медикаментозной терапии из-за их низкой сахароснижающей активности по сравнению с описанными препаратами и/или из-за недостаточного числа проведенных клинических исследований их эффективности и относительной дороговизны (табл. 1). Тем не менее их можно применять у отдельных пациентов.

Уровень 1. Схема лечения, подтвержденная результатами клинических исследований

На этом этапе описана наиболее эффективная и экономически выгодная терапевтическая стратегия для достижения оптимального уровня глюкозы в крови. Первый уровень алгоритма является наиболее целесообразным для большинства пациентов с СД 2-го типа.

Шаг 1: Модификация образа жизни и прием метформина.

Доказано, что снижение массы тела и повышение активности имеют краткосрочное и отдаленное положительное влияние. Исходя из этого, можно сделать вывод о необходимости модификации образа жизни на начальном этапе лечения пациентов с впервые выявленным сахарным диабетом 2-го типа. Обучать пациентов, как изменить свой образ жизни, должны медицинские работники, которые имеют соответствующую подготовку, а также диетологи. Кроме того, должны быть учтены этнические и культурные особенности. Более того, модификация образа жизни с целью поддержания нормального уровня глюкозы, артериального давления, липидного профиля, а также для снижения массы тела или по крайней мере избежания прибавки в весе должна оставаться приоритетным направлением в ведении пациентов с диабетом 2-го типа даже после назначения сахароснижающих препаратов. Для 10–20 % пациентов с СД 2-го типа, которые не страдают ожирением или избыточным весом, диета и изменение уровня активности могут играть вспомогательную роль в лечении, но при этом все же требуется назначение лекарственных средств.

Авторы консенсуса признают, что для большинства людей с СД 2-го типа только с помощью модификации образа жизни нельзя устранить метаболические нарушения из-за невозможности снизить массу тела, повторного набирания веса, прогрессирующего характера заболевания или влияния совокупности различных факторов. Таким образом, метформин рекомендуется в качестве препарата для начальной терапии наряду с изменением образа жизни. При этом учитывается наличие противопоказаний к данному средству, а также его воздействие на уровень глюкозы в крови, отсутствие влияния на массу тела, в целом небольшое количество побочных эффектов, относительно низкая стоимость и высокий уровень доверия к препарату. Максимально эффективная доза метформина должна быть подобрана в течение 1–2 месяцев с учетом переносимости препарата пациентом.

Подбор дозы метформина

1. Следует начинать с малой дозы метформина (500 мг) один или два раза в день во время еды (завтрак и/или ужин) или 850 мг один раз в день

2. После 5–7 дней, если не отмечались побочные эффекты со стороны ЖКТ, увеличить дозу до 850 мг или двух таблеток по 500 мг два раза в день. Препарат следует принимать до завтрака и/или ужина.

3. Если при повышении дозы появляются побочные эффекты со стороны ЖКТ, следует снизить дозу до предыдущей и попробовать ее увеличить позже.

4. Максимальная эффективная доза может составлять до 1000 мг дважды в день, но чаще 850 мг дважды в день.

Наибольшая эффективность препарата была отмечена при его приеме в дозах до 2500 мг/день. Однако из-за побочных эффектов со стороны ЖКТ дозы могут быть ограничены.

5. Исходя из соображений стоимости, метформин рассматривается как препарат первого выбора. В некоторых странах имеются длительно действующие препараты метформина, которые принимаются 1 раз в день.

Шаг 2: включение в комплекс лечения второго лекарственного препарата.

Если при модификации образа жизни и приеме максимальной дозы метформина не удалось снизить уровень глюкозы, необходимо добавить в комплекс лечения второй препарат в течение 2–3 месяцев или в том случае, если не был достигнут целевой уровень HbA_1c. Если терапия метформином противопоказана или имеется непереносимость препарата, могут быть назначены другие препараты. Препаратами второй линии являются инсулин или препараты сульфонилмочевины (рис. 2). Инсулин показан для больных с уровнем HbA_1c > 8,5 % или с симптомами, вторичными относительно гипергликемии. Инсулинотерапию можно начать с базального инсулина (средней продолжительности или длительного действия) [90]. У многих больных с впервые диагностированным СД 2-го типа, как правило, отмечается положительная динамика при пероральном приеме сахароснижающих препаратов даже при сохранении симптомов гипергликемии [48].

Шаг 3: дальнейшая корректировка схемы лечения.

Если модификация образа жизни, прием метформина и препаратов сульфонилмочевины, базального инсулина не приводят к снижению гипергликемии, следующим шагом должно стать назначение или интенсификация терапии инсулином (рис. 1). Оптимизация лечения инсулином, как правило, заключается в назначении дополнительных инъекций инсулинов короткого действия перед приемом пищи для снижения постпрандиального уровня глюкозы (рис. 1). При начале инсулинотерапии прием препаратов, стимулирующих секрецию инсулина (сульфонилмочевина и глиниды), должен быть прекращен или уменьшена их доза с последующей отменой препарата, так как эти лекарственные средства не являются синергическими. Может быть рассмотрен вариант дополнения терапии третьим пероральным сахароснижающим препаратом, особенно если уровень HbA_1c близок к целевому (< 8,0 %), но этот подход, как правило, не оправдан, так как при этом не наблюдается большей эффективности в снижении гликемии и он является более дорогостоящим, чем начало или интенсификация инсулинотерапии [91].

Уровень 2. Схема лечения, имеющая меньше клинических доказательств

Данную схему лечения рекомендуется применять в отдельных клинических случаях, в частности когда гипогликемия особенно нежелательна (например, у пациентов с опасными условиями работы). Можно добавить в комплекс лечения экзенатид или пиоглитазон. Розиглитазон не рекомендуется. Экзенатид рекомендован, если имеет место снижение массы тела и уровень HbA_1c близок к желаемому (< 8,0 %). Если эти меры неэффективны, к терапии могут быть добавлены препараты сульфонилмочевины.

Альтернативой второго уровня алгоритма может быть начало инсулинотерапии.

Обоснование выбора конкретной комбинации лекарственных средств

С течением времени у большинства пациентов возникнет необходимость вместо монотерапии назначить сразу несколько противодиабетических лекарственных средств. Выбор препаратов должен осуществляться на основе их эффективности в отношении снижения уровня глюкозы в крови и других характеристик, перечисленных в табл. 1. Однако при назначении второго гипогликемического средства следует учитывать синергизм конкретных комбинаций препаратов и особенности их взаимодействия. В целом сахароснижающие препараты с различными механизмами действия обладают наиболее выраженным синергизмом. До тех пор пока не наблюдается увеличения массы тела пациента, особенно эффективным является сочетание инсулина с метформином [92].

Особые рекомендации

Инсулинотерапия и модификация образа жизни являются терапией выбора в случае неконтролируемого СД с кетонурией или полиурией, полидипсией и снижением массы тела. Декомпенсация обмена веществ в данном случае определяется уровнем глюкозы натощак > 13,9 ммоль/л (250 мг/дл), измеренным случайным образом уровнем глюкозы > 16,7 ммоль/л (300 мг/дл), HbA_1c > 10 %. Некоторые пациенты с такими характеристиками имеют невыявленный СД 1-го типа, некоторые — СД 2-го типа с инсулиновой недостаточностью тяжелой степени. В таком случае инсулин должен быть назначен немедленно. Его прием с наибольшей вероятностью будет способствовать достижению целевого уровня глюкозы. Пероральные сахароснижающие препараты могут быть добавлены в комплекс лечения после того, как будут купированы симптомы. В дальнейшем возможна отмена инсулина.

Выводы

Сахарный диабет 2-го типа носит характер эпидемии. Его отдаленные последствия приводят к значительному ухудшению качества жизни пациентов и существенным экономическим затратам. Заболевание связано с микрососудистыми и нейропатическими осложнениями, частоту которых можно существенно сократить за счет достижения гликемического уровня, близкого к нормальному. На сегодняшний день все же не удается достичь и поддерживать необходимый уровень гликемии у пациентов, страдающих сахарным диабетом, несмотря на наличие новых классов сахароснижающих лекарственных препаратов и их комбинаций.

Резюме. В рекомендациях рассматриваются алгоритмы лечения сахарного диабета 2-го типа: достижение и поддержание состояния, близкого к нормогликемии (HbA_1c  < 7,0 %); начальная терапия должна включать модификацию образа жизни и прием метформина; быстрая коррекция медикаментозной терапии, а также переход на новые схемы лечения, когда гликемические цели не достигнуты или носят неустойчивый характер; раннее назначение инсулинотерапии пациентам, у которых не удалось достичь целевого уровня гликемии.