Журнал «Медицина неотложных состояний» 2(21) 2009

Введение
В опубликованной 70 лет назад работе H.A. Seyle впервые подвел итог под определением стресса: стресс — это неспецифический ответ организма на любое предъявленное ему требование [1]. В своей работе он описывает взаимосвязь условных и без­условных рефлексов с выработкой в клетках веществ «типа гормонов или антител», которые осуществляют неспецифический ответ на уровне клетки. «Ответ на стрессор регулируется в организме системой противостоящих друг другу сил, таких как кортикоиды, которые либо способствуют воспалению, либо гасят его, и нервные импульсы, выделяющие адреналин или ацетилхолин» [1]. Так H.A. Seyle описал взаимодействие нервной и иммунной систем, обусловливающих неспецифический стрессорный ответ. К 1991 году завершилось формирование новой концепции сепсиса как неспецифической реакции на микробиологическое событие и синдрома системной воспалительной реакции (СВР) как механизма, реализующего этот ответ. Таким образом, синдром системного воспаления является частью неспецифического стрессорного ответа по Seyle. Наряду с множеством работ, касающихся патогенеза системного воспаления, исследований, посвященных роли и месту нервной системы в ответе организма на внешнее и внутреннее раздражение, явно недостаточно. Фармацевтическими компаниями тратятся большие средства на создание новых классов препаратов для возможности управления воспалением. Расходы на лечение тяжелого сепсиса превышают 16 млрд долларов в США и 5,2 млрд евро в Европе [2–4]. Таким образом, нет необходимости говорить об актуальности исследований по проблеме влияния системного воспаления на центральную нервную систему.

Определение септической
энцефалопатии
Структура полиорганной дисфункции при сис­темном воспалении выглядела до недавнего времени следующим образом: сердечно-сосудистая, дыхательная, почечная, печеночная недостаточность, недостаточность системы гемостаза. О дисфункции ЦНС при сепсисе говорится с 70-х годов XX века. Суть проблемы в основном сводилась к необходимости седации таких пациентов и в связи с этим — проведения ИВЛ [6]. В последнее десятилетие появился термин «септическая энцефалопатия» (СЭ), под которым понимают общемозговую дисфункцию, вызванную системной воспалительной реакцией и не связанную с печеночной или почечной недостаточностью, прямой инфекцией или иной патологией головного мозга. Встречаемость данной дисфункции колеблется по разным данным от 23 до 70 % [7, 8]. Основным признаком СЭ является угнетение сознания от оглушения до глубокой комы. Также наблюдается качественное нарушение сознания — делирий. Результаты исследований демонстрируют то, что у 55 % пациентов с СЭ имеются умеренные нарушения сознания на уровне оглушения, у 33 % — на уровне сопора, у 11 % — на уровне глубокой комы [9]. Есть данные, что развитие СЭ приводит к увеличению летальности при сепсисе [10]. Имеется корреляция между степенью нарушения сознания, зафиксированной в шкале комы Глазго, и летальностью: 15 баллов по шкале Глазго — 16% летальность, 13–14 баллов — 20%, 9–12 баллов — 50% летальность [10].

Патогенез СЭ — неотъемлемая часть патогенеза СВР
Патогенез СЭ до конца не ясен. На данный момент нет исследований с критерием доказательности А, посвященных патогенезу СЭ. Известный механизм развития реакции системного воспаления коротко выглядит следующим образом: патогенез развития сепсиса начинается с микробиологического события, т.е. микробной инвазии. Далее следует взаимодействие ряда сходных структурных компонентов различных патогенов, называемых молекулярными паттернами (pathogen-associated molecular patterns), например липополисахаридов грамотрицательных бактерий [11]. Лейкоциты экспрессируют соответствующие паттерн-распознающие рецепторы, специфичные для определенных микроорганизмов. Среди клеточных паттерн-распознающих рецепторов главную роль играют Toll-подобные рецепторы (Toll-like receptors, TLR). Эти молекулы экспрессируются конститутивно и постоянно находятся в составе клеточной мембраны лейкоцитов, готовые к встрече и распознаванию патогенов. Кроме того, к паттерн-распознающим рецепторам относят и некоторые другие мембранные рецепторы, например CD14. Его функция сводится к связыванию ЛПС и формированию высокоаффин­ного рецепторного комплекса вместе с TLR-4. Не­смотря на отсутствие функции непосредственного проведения сигнала, без молекулы CD14 не формируется рецепторный комплекс, и распознавание ЛПС нарушается [11]. Активированные­ комплексы TLR-4 дают начало высвобождению про­воспалительных цитокинов (TNF-a; IL-1; IL-6) из моноцитов, лимфо­цитов и некоторых других клеточных популяций. IL-1 ре­ализует следующие свойства: стимуляция гипо­та­ламо-гипофизарно-надпочечниковой системы и как результат выработка кортикотропных гормонов, главным из которых у человека является кортизол. Он обладает ингибирующим действием на системное воспаление, адаптивным влиянием на организм, «подготавливает» его к стрессу [21]; харак­терны реализация прямого цитотоксического эффекта цитокинов с развитием апоптоза клеток, NO‑опосредованная вазоплегия. Происходит маргинация («прилипание») нейтрофилов к эндотелию. При локальном воспалении хемоаттрактантный градиент ориентирует нейтро­филы в центр очага повреждения, тогда как при развитии системного воспаления активированные нейтрофилы диффузно инфильтрируют периваскулярные пространства в различных органах и тканях [12]. Нарушение целостности межклеточных соединений и клеточной стенки эндотелиоцитов («капиллярная утечка»), паралич прекапилляров приводят к выходу из сосудистого русла воды, иммунокомпетентных клеток, эритроцитов, белка, к запустеванию капилляров. Развиваются нарушение транспорта газов, энергетическое голодание, переключение обмена на анаэробный путь, ацидоз, активируются процессы свободнорадикального окисления и повторное повреждение эндотелия, периваскулярный отек, нарушение тканевой перфузии; появляются локальные некрозы, что, в свою очередь, приводит к новой активации провоспалительного каскада. Клинически такая картина выражается полиорганной дисфункцией, неотъемлемой частью которой является СЭ.
Эндотелий сосудов головного мозга имеет некоторые особенности: наличие гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), который является связующим звеном между периферическим кровообращением и центральной нервной системой. ГЭБ впервые был описан P. Ehrlich в 1885, и подробно изучен в XX столетии. Анатомическое основание ГЭБ — мозговой капиллярный эндотелий, который вместе с астроцитами, перицитами, нейронами и внеклеточной жидкостью составляет нервно-сосудистую единицу, существенную для здоровья и функционирования ЦНС. Непрерывные соединения между эндотелиальными клетками ГЭБ ограничивают межклеточное распространение растворимых в воде веществ из крови в мозг [15]. Наиболее свободно через ГЭБ проникают вода и жирорастворимые вещества, тогда как даже небольшие ионы, например Na+, имеют коэффициент отражения 1 [16]. Также у клеток головного мозга отсутствуют рецепторы CD14. Тем не менее доказано наличие и увеличение концентрации IL-1, IL-6, TNF-a в тканях головного мозга при введении этих веществ в периферический кровоток во время эксперимента [22].

Интерлейкины и мозг
Далее были обнаружены рецепторы IL-1 в мозге [23]. Высокие уровни меченного радиоизотопом йода-125I IL-1-бета были найдены в сосудистом сплетении, бороздах, гиппокампе, мозжечке и обонятельной луковице, с низкими уровнями в гипоталамусе мозга крысы [23]. Также сообщалось о спе­цифическом сцеплении меченного радиоизотопом йода-125I IL-1-бета с тканями гипоталамуса крысы [24]. Последующие исследования подтвердили существование рецепторов IL-1 в ЦНС грызунов и сцепление IL-1 с нейронами, астроцитами [25], цереброваскулярным эндотелием [26]. F. Esen и соавт. провели рандомизированное контролируемое исследование, в ходе которого на экспериментальной модели сепсиса у крыс доказали, что при сепсисе значительно увеличивается проницаемость ГЭБ для синей краски Эванса (определение спектрофотометрической пробой) в отличие от контрольной группы. Применение магния сульфата значительно снизило повышение проницаемости ГЭБ [17]. Есть исследования, говорящие о возможности проникновения IL через поврежденный ГЭБ. Срединное ядро, будучи областью гипоталамуса с развитой сосудистой сетью, частично лишенной гематоэнцефалического барьера, — потенциальный участок, в котором циркулирующие факторы, например интерлейкины, могут проникать в мозговую ткань, а также увеличивать секрецию кортикотропин-рилизинг-фактора (КРФ). Свидетельства, поддерживающие концепцию, что срединное ядро является первичным участком действия циркулирующего IL-1 при возбуждении секреции КРФ, были получены во множестве экспериментов [21]. Исследования последних нескольких лет указали на новый маршрут, посредством которого периферические цитокины могут влиять на ЦНС без проникновения в мозговую паренхиму, внутреннюю поверхность гематоэнцефалического барьера или даже большой круг кровообращения. В 1994 г. Nance и соавт. продемонстрировали, что индукция КРФ в срединном ядре, произведенная интраперитонеальным введением LPS, предотвращается хирургическим субдиафрагмальным рассечением блуждающего нерва за несколько дней до введения LPS [27]. В это же время Dantzer и соавт. [28] показали, что хирургическая перевязка блуждающего нерва уменьшает нарушение поведения после интраперитонеального введения LPS. Эти данные свидетельствуют, что блуждающий нерв является афферентным маршрутом, посредством которого воспаление в пределах брюшной полости может влиять на мозг. Множество независимых лабораторий подтвердили существование такого механизма у крыс, мышей и морских свинок. Перевязка нерва уменьшает лихорадку, нарушения сна, нарушения пищевого поведения и увеличение уровней мРНК IL-1-бета в гипоталамусе [29], индуцированные введением LPS в брюшную полость. Таким образом, доказаны множественные прямые, опосредованные в норме и при патологии пути проникновения интерлейкинов в ткань головного мозга. Более того, показан физиологический механизм стимуляции интерлейкином-1 оси «гипоталамус — гипофиз — надпочечники». Эта стимуляция возможна при возникновении небольшой концентрации IL, СВР обеспечивает проникновение значительно большего количества медиаторов в мозг, причем как в местах положенного нахождения интерлейкинов (это в основном интермедиарное ядро), так и в обычной ткани мозга. Также хочется отметить, что в норме иммунокомпетентные клетки не встречаются с клетками мозга, и при нарушении целостности ГЭБ возможна сенсибилизация против собственной нервной ткани. Исходя из всего вышеперечисленного можно предположить, что в ткани головного мозга возможна такая же, как и на периферии, медиаторная «буря», которая, возможно, осложняется аутоиммунным процессом.

Сепсис и апоптоз нейронов
В 2005 году А. Semmler опубликовал работу, в которой оценил экспрессию индуцибeльной синтетазы оксида азота (iNOS), про- и антиапоптотические содержания белка Bax и Bcl-2 и показал, что периферическое воспаление приводит к глубокой глиальной активации, генерации оксида азота и увеличению Bax, являющегося маркером апоптоза. Наибольшее количество апоптотических клеток наблюдалось в гиппокампе, среднем мозге и мозжечке. Введение ингибиторов iNOS (N-monomethyl-L-arginine) значительно сокращало количество апоптотических клеток [30]. Также сообщено об увеличении содержания свободного белка S-100-beta (белок нейрональных мембран), коррелирующем с тяжестью СЭ и летальностью [10]. Перепроизводство NO приводит к параличу прекапилляров и нарушению механизма ауторегуляции мозгового кровотока — еще одного важнейшего механизма поддержания гомеостаза центральной нервной системы. Ранее описанная воспалительная реакция может приводить к нарушению метаболизма нейромедиаторов, таких как дофамин, серотонин, ацетилхолин, норадреналин, к синдрому гиперметаболизма нервной ткани. Две работы 2002 и 2003 года показали нарушение метаболизма ароматических аминокислот. При развитии СЭ наблюдалось увеличение ароматических аминокислот, таких как фенилаланин и триптофан, и снижение концентрации аминокислот с разветвленной цепью. Метаболит триптофана (хинолиновая кислота), которая синтезируется в активированных макрофагах, может стимулировать NMDA-рецепторы (N-methyl-D-aspartate) и приводить в конечном счете к смерти клетки через массивный вход Ca2+ в клетку [8]. Вторая работа показала четкую корреляцию уровня соотношения этих аминокислот (ароматические/с разветвленной цепью) в мозге с концентрацией прокальцитонина и IL-6 в плазме крови [18]. Можно предположить, что нарушение метаболизма нейромедиаторов в сочетании с нарушениями функции нейронов вплоть до выпадения и приводит к качественному и количественному нарушению функции ЦНС. При повреждении выше установленного уровня включается универсальный защитный саногенный механизм — кома.

Заключение
В настоящее время не все звенья патогенеза СЭ являются достаточно изученными. Вероятно, нарушение функции отдельных центров головного мозга влияет на ход реакции системного воспаления. Например, двунаправленная связь между иммунной и нейроэндокринной системами могут поддерживать дисфункцию друг друга, нарушение выработки вазопрессина — дисбаланс водных секторов и осмоляльности, изменения в клетках сосудодвигательного центра могут приводить к нарушению тонуса сосудов и снижению сердечного индекса, патология дыхательного центра — поддержание ДН, нарушение мукоцилиарного транспорта и т.д. Изучение влияния этих звеньев, возможно, позволит осуществить целенаправленную патогенетическую терапию полиорганной недостаточности при сепсисе. В настоящий момент доказано положительное влияние MgSO4 как стабилизатора ГЭБ [17], ингибиторов iNOS [31], есть сообщения о положительном влиянии блокаторов NMDA-рецепторов [8]. Как нам кажется, заслуживают изучения вопросы локального мозгового гиперметаболизма, взаимосвязь концентрации кортизола, IL-1 и тяжести СЭ, мозговой кровоток и нарушение его ауторегуляции, возможность развития и патогенез СЭ при СВР неинфекционной природы.