Журнал «Здоровье ребенка» 2(17) 2009

Введение
При инфекционно-воспалительных заболеваниях бронхо­легочной системы в ответ на провоспалительные стимулы эпителиальные клетки респираторного тракта, активированные альвеолярные макрофаги и нейтрофилы продуцируют супероксидный анион-радикал (O²) и монооксид азота (NO), которые обладают мощными бактери­-
цидными свойствами и являются важнейшими компонентами неспецифической противоинфекционной защиты человеческого организма [27, 40, 54, 123, 133, 153]. Показано, что уровень содержания активированных кислородсодержащих метаболитов (АКМ), в частности перекиси водорода (H₂O₂), в конденсате выдыхаемого воздуха значительно выше у пациентов с инфекционно-воспалительными заболеваниями респираторного тракта, с острыми гипоксическими состояниями, чем у здоровых людей, и составляет 2,34 ± 1,15 мкмоль/л, 0,99 ± 0,72 мкмоль/л соответственно [98].
Нарушение окислительно-восстановительного равновесия, обусловленное генерацией АКМ, активизирует множество АКМ-сенситивных внутриклеточных сигнальных путей, которые индуцируют продукцию провоспалительных и апоптотических медиаторов, играющих ключевую роль в защите организма. Однако избыточная продукция АКМ может привести и к деструкции пораженной ткани [31, 90].
Дефицит продукции O², обусловленный мутацией любого гена, ответственного за синтез какого-либо из компонентов НАДФH-оксидазы, может лежать в основе наследственной хронической гранулематозной болезни, которая проявляется длительно протекающими антибиотикорезистентными гнойно-воспалительными процессами различной локализации, экзематозным дерматитом, гепатоспленомегалией [41, 70, 96, 138].
Краткая характеристика
НАДФH-оксидазы
Ферментативная генерация O² в организме человека осуществляется ксантиноксидазой, ксантиндегидрогеназой, альдегидоксидазой, цитохромом P450, тираминазой, липоксигеназой, циклооксигеназой нейтрофилов, моноцитов, макрофагов, однако основным рецептор-ассоциированным генератором O² является НАДФН-оксидаза [26, 31, 35, 60, 93, 99, 138, 155].
Мультикомпонентный флавожелезопротеид НАДФH-оксидаза — терминальный ферментный электронный акцептор внутриклеточной дыхательной цепи — состоит из шести гетеросубъединиц, которые в неактивном состоянии пространственно разобщены во внутриклеточном континууме (табл. 1).
Такие субъединицы НАДФH-оксидазы, как большой гликопротеин gp91phox и маленький протеин p22^phox, связаны с цитоплазматической мембраной клетки, а p67^phox, p47^phox, p40^phox и представитель семейства Rho малых ГТФаз (Rac1 или Rac2) расположены в цитоплазме клетки [26, 30].
Две протеиновые мембраносвязанные оксидазные субъединицы НАДФH-оксидазы — gp91^phox и p22^phox — формируют гетеродимерный флавоцитохром b558 (Сyt_b558), который составляет каталитическое ядро фермента (рис. 1) и в отсутствие других цитоплазматических субъединиц НАДФH-оксидазы, играющих преимущественно регулирующую роль, пребывает в состоянии покоя [30, 60, 71, 158].
Гомологические формы субъединицы gp91^phox представляют семейство Nox [97], физиологической функцией которого является генерация супероксидного аниона-радикала [4]. Семейство Nox включает в себя семь ферментов — Noxl, Nox2 (gp91^phox), Nox3, Nox4, Nox5, DUoxl и DUox2. Молекулярная структура всех представителей семейства Nox состоит из 6 трансмембранных областей с двумя железосвязывающими регионами и длинного цитоплазматического C-терминального домена, который содержит флавин­аденина динуклеотид (ФАД) и никотинамидадениндинуклеотидфосфат-связывающие (НАДФ) регионы. Nox5, DUox1 и DUox2 отличаются удлиненным N-терминальным доменом [58, 91]. Для ферментов семейства Nox характерна тканеспецифическая экспрессия. Nox1 преимущественно экспрессируется в толстой кишке и обнаруживается в ткани матки и простаты; Nox2 (gp91^phox) — в нейтрофилах, моноцитах, макрофагах, эозинофилах; Nox3 — исключительно в кортиевом органе и спиральных ганглиях внутреннего уха; Nox4 — в тканях почки, сердца, поджелудочной железы, поперечнополосатых и гладких мышцах, яичнике, яичках, эндотелии, остеокластах, фибробластах, астроцитах; Nox5 — в лимфоидных тканях и яичке, преимущественно в сперматоцитах; DUox1 — в ткани щитовидной железы и в эпителии респираторного тракта, DUox2 — в ткани щитовидной железы и в эпителии пищеварительного тракта [44, 57, 60, 91, 94, 95].
Существуют бесспорные доказательства участия Nox2 в противоинфекционной защите организма и вероятностные данные, свидетельствующие об участии DUox [91].
Протеины Rac семейства Rho малых ГТФаз представляют собой молекулярные «выключатели», которые регулируют разнообразные внутриклеточные сигнальные пути, активирующие адгезию, фагоцитоз, цикличность жизни клетки, обеспечивающие взаимодействие мембранных рецепторов и цитоскелета клетки. В неактивном состоянии Rac находятся в тесной ассоциации с протеином RhoGDI [46, 60, 127, 154]. Активация Rac играет ключевую роль в процессе фагоцитоза и влияет на процесс активации киназ, участвующих в фосфорилировании компонентов НАДФH-оксидазы [60, 71, 158].

Активация НАДФH-оксидазы
Механизмы рецептор-ассоциированной активации НАДФH-оксидазы наиболее изучены у фагоцитирующих клеток, у которых во время фагоцитоза наблюдается усиленная продукция АКМ, получившая название «дыхательного взрыва» [9–11, 18]. Основными стимулирующими факторами механизмов активации НАДФH-оксидазы являются цитокины — трансформирующий фактор роста (TGF-1b), TNF-a и IL-1b, пептидные факторы роста (PDGF, EGF, VEGF, bFGF и инсулин), агонисты G-протеинсвязанных рецепторов (GPCR — G-protein-coupled receptors) — ангиотензин II, тромбин, эндотелин-1, серотонин, лизофосфотидиновая кислота, сфингозин-1-фосфат, гистамин, брадикинин; патоген-ассоциированные молекулярные структуры (РАМР) инфекционных агентов, активирующие Toll-подобные рецепторы (TLR). РАМР, в частности флагелин Pseudomonasaeruginosa, могут взаимодействовать и с рецептором P_2Y, что ведет к высвобождению АТФ, которая индуцирует НАДФН-оксидазу [26, 77].
НАДФH-оксидаза в нефагоцитирующих клетках активируется лигандами GPCR и клеточными факторами роста [95].
Инициализация процесса сборки НАДФH-оксидазы связана с двумя внутриклеточными сигнальными факторами — с активностью фосфоинозитол-3-киназы (PI3-K) и с повышением внутриклеточной концентрации ионов Са²⁺. Активация PI3-K обусловливает фосфорилирование Rac, что способствует его перемещению к внутренней поверхности цитоплазматической мембраны клетки [17, 119]. Повышение внутриклеточной концентрации ионов Са²⁺ индуцирует кальцийзависимую протеинкиназу Сd (РКС_d), которая обусловливает фосфорилирование цитоплазматической фосфолипазы А₂ (PLA₂). Цитоплазматическая PLA₂ из фосфатидилхолина высвобождает арахидоновую кислоту, дальнейшая метаболизация которой представлена липоксигеназным и циклооксигеназным вариантами. Под влиянием 5-липоксигеназы из арахидоновой кислоты образуется гидропероксиэйкозатетраеновая кислота (HPETE), являющаяся субстратом, который преобразуется в лейкотриены, эпоксилины, липоксины и гидроксиэйкозатетраеновую кислоту (HETE). При участии циклооксигеназ (COX1, COX2) арахидоновая кислота метаболизируется до эндопероксида PGG₂, из которого в дальнейшем образуются гидроксигептадекатриеновая кислота (ННТ), простагландины (ПГЕ₂, ПГF_2a, ПГI₂, ПГD₂), тромбоксан А₂. Цитоплазматическая PLA2, свободная арахидоновая кислота и ее дериваты инициализируют ключевой процесс каскада активации НАДФH-оксидазы — фосфорилирования цитоплазматических p47^phox и p67^phox [25].
В процесс фосфорилирования субъединиц p47^phox и p67^phox НАДФH-оксидазы также вовлечены несколько других киназ — p38-активированная протеинкиназа, p21-активированная киназа (PAK), казеиновая киназа 2, протеинкиназа B, однако среди этого множества киназ доминирующую роль в процессе активации субъединиц НАДФH-оксидазы играет РКС. Вызванные фосфорилированием конформационные изменения молекулы p47^phox обусловливают перемещениецитоплазматически расположенного комплекса p47^phox/p67^phox к внутренней поверхности мембраны клетки [7, 60, 96] с одновременной транслокацией p40phox и Rac [17].

Активация НАДФH-оксидазы происходит при взаимодействии комплекса p47^phox/p67^phox/p40^phox и Rac с мембрано-ассоциированным цитохромом Cytb₅₅₈. Предполагают, что фосфорилирование аминокислотных остатков Ser³⁰³, Ser³⁰⁴ и Ser³²⁸ протеина p47^phox обусловливает взаимодействие комплекса p47^phox/p67^phox/p40^phox с богатыми пролиновыми аминокислотными остатками областями эндоплазматического хвоста субъединицы p22^phox мембранного Cytb₅₅₈, что обусловливает формирование активного ферментного комплекса (рис. 2).
Регуляция ферментативной активности НАДФH-оксидазы достигается двумя механизмами: пространственным разъединением субъединиц фермента и модуляциями протеин-протеиновых, протеин-липидных взаимодействий [17].

Генерация АКМ
Активная, полностью собранная НАДФH-оксидаза (рис. 3), осуществляя перенос одного электрона на молекулярный кислород, генерирует короткоживущий (с периодом полураспада в несколько 10^–6 секунд) O²·, который без участия ферментов или под влиянием супероксиддисмутаз (СОД) — цитоплазматической СОД (Cu/ZnСОД, СОД₁), митохондриальной СОД (Fe/Mn СОД, СОД₂) и экстрацеллюлярной СОД (eСОД, СОД₃) — быстро дисмутирует до перекиси водорода H₂O₂ с последующей организацией как гидроксильного радикала (·ОН), так и, в результате действия каталазы, кислорода и воды [21, 31, 96, 155].
Инактивация АКМ осуществляется антиоксидантной системой (АОС). Свободные радикалы кислорода, образующиеся при работе электронного транспорта, инактивируются биологически активными антиокислителями и антиоксидантными ферментами [31, 111]. В надэпителиальной жидкости респираторного тракта находятся биологические неферментные антиоксиданты — церулоплазмин, трансферрин, биофлавоноиды; витамины (токоферол, аскорбинат, ретинол, рибофлавин, никотиновая кислота); ионы металлов (селена, меди, цинка, марганца); аминокислоты (метионин, цистеин, триптофан, тирозин, фенилаланин, гистидин, пролин, глутатион; в частности, концентрация восстановленного глутатиона в надэпителиальной жидкости в 100 раз выше, чем в сыворотке крови) [1, 2, 20, 22, 31, 39, 67, 69, 120, 126]. Основными ферментами антиокислительной системы, которые содержатся в надэпителиальной жидкости, являются СОД, дисмутирующая супероксидный анион; каталаза, разрушающая перекись водорода; глутатионпероксидаза (GPx), инактивирующая перекиси липидов, а также глутатионредуктаза, глутатион-s-трансфераза (GST), тиолспецифическая пероксидаза, фактор окислительно-восстановительного потенциала (Ref-1); фосфолипид-гидропероксид-глу­та­тионпероксидаза; система тиоредоксина, пероксиредоксин V [31, 48, 56, 66, 96, 119, 120, 127].

Механизмы действия АКМ
в респираторном тракте
На протяжении длительного периода изучения АКМ их бактерицидное действие считалось единственным полезным для макроорганизма [11]. В последние годы появились доказательства, что АКМ являются внутриклеточными мессенджерами [32, 34, 43, 52, 104, 133, 140, 151], которые играют важнейшую роль в регуляции активности внутриклеточных сигнальных молекулярных структур, модулирующих генную транскрипцию, скорость клеточной пролиферации, канализированность цитодифференцировки, характер клеточных реакций, процессы воспаления, апоптоза [26, 43, 50, 51, 60, 140]. Спектр пато- или физиологического действия АКМ во многом зависит от уровня их продукции (рис. 4).
Чрезмерная продукция АКМ может стать причиной гибели эпителиоцитов и других клеток легочной ткани при острых и хронических заболеваниях органов дыхания. АКМ-индуцированное поражение ткани респираторного тракта при различных воспалительных заболеваниях бронхолегочной системы является одним из основных патогенетических факторов, обусловливающих как тяжесть, так и неблагоприятное течение болезни [75]. Процессы окисления избыточными концентрациями АКМ протеинов, липидов и ДНК в респираторном тракте подробно рассмотрены в обзоре Irfan Rahman [124]. Влияние АКМ на различные физиологические процессы и механизмы антиоксидантных систем представлено в многочисленных обзорах [5, 13, 14, 16, 25, 31, 34, 38, 51, 52, 55, 68, 81, 85, 88, 118, 122, 123, 137, 148, 159].

Антибактериальное действие АКМ
При инфекционном поражении респираторного тракта происходит возбуждение эпителиоцитов, альвеолярных макрофагов и нейтрофилов, характеризующееся значительным увеличением концентрации АКМ как во внутритканевом пространстве, так и в бронхоальвеолярной жидкости [98, 101, 117]. Киллинг микроорганизмов АКМ осуществляется за счет непосредственного окисления молекулярных структур инфекционных агентов или опосредованно через активацию нейтрофильных протеаз супероксидным анионом-радикалом и перекисью водорода [60, 138]. E.P. Reeves и соавт. [86] показали, что повышение концентрации O² в фаголизосоме сопровождается ростом как концентрации ионов K⁺, так и уровня pH. Щелочные условия и высокий уровень концентрации K⁺ усиливают протеолитическую деятельность эластазы и катепсина G — мощных эффекторов бактериального киллинга.
Функциональное взаимодействие АКМ и нейтрофильных протеаз увеличивает скорость эрадикации инфекционных агентов [86].
Используя Н₂О₂, миелопероксидаза нейтрофилов при физиологических концентрациях галоген-анионов генерирует мощный окислитель — гипо­хлорную кислоту. Последняя, как и образующиеся при дальнейших преобразованиях ее радикалы, обладает выраженным бактерицидным, противогрибковым действием [21].

Про- и противовоспалительное действие АКМ
АКМ являются активными иммунорегуляторами, которые поддерживают оптимальный баланс между про- и противовоспалительными реакциями [29].
Провоспалительное действие АКМ
Провоспалительные эффекты АКМ обусловлены: 1) их способностью активировать сигнальные пути возбуждения клетки, которые обусловливают индукцию ядерного фактора kB (NF-kB), факторов сигнальной трасдукции и активации транскрипции (STAT), активирующего протеина-1 (АР-1), фактора 1 раннего ответа роста (EGR-1 — early growth response factor 1) и других факторов транскрипции [72, 79, 105, 124, 126, 139, 146], способностью Н₂О₂ непосредственно активировать киназы IBk, фосфорилируя ее петли [81]; 2) образованием окисленных галогенов, органических гидропероксидов ROOH, обладающих провоспалительным действием, в результате взаимодействия АКМ с протеинами, липидами [16, 31, 38, 42, 98, 104, 133, 140, 147, 148, 160].
По мнению J.J. Haddad [63], изменения в структуре генной экспрессии клеток, происходящие под влиянием регулирующих факторов транскрипции, являются ведущими компонентами механизмов, которые определяют клеточ­-
ные реакции на флуктуации окислительно-восстанови­тель­ного потенциала.
Индукция АКМ факторов транскрипции NF-kB в клетках бронхопульмональной системы приводит к возбуждению генов, ответственных за синтез интерлейкинов (IL-1a, IL-1b, IL-2, IL-3, IL-6, IL-8, IL-12), ТНФ-a, лимфотоксина a, интерферона b, гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (GM-CSF), a-цепей рецептора IL-2, острофазовых белков (сывороточного амилоид-А-протеина; факторов В, С3, С4 комплемента, кислого a1-гликопротеина), молекул адгезии (молекулы межклеточной адгезии 1 (ICAM-1/CD54), межклеточной адгезии 2 (ICAM-2/CD102), адгезивной молекулы 1 сосудистого эндотелия (VCAM-1), адгезивной молекулы 1 клеток слизистых оболочек (MACAM-1), Е-селектина, иммунорегуляторных молекул (легких k-цепей иммуноглобулинов, инвариантных цепей), a- и b-рецепторов T-клеток; продуктов локусов A, B, C HLA — антигенов класса I и локусов DR, DQ, DP HLA — антигенов класса II; b2-микроглобулина; ингибитора kB, p53; транспортера, ассоциированного с процессингом антигена, iNOS, COX2 [12, 37, 61, 63, 72, 112, 114].

Показано, что антиоксидантная терапия, применяемая при лечении заболеваний легких, подавляет активность фактора NF-kB [49, 63]. Однако другими авторами представлены данные о том, что АКМ не индуцируют или даже ингибируют факторы транскрипции NF-kB [47, 91].
Активации STAT предшествует индукция рецептор-ассоциированного семейства Janus киназ (JAK1, JAK2, JAK3 и Tyk2), которые фосфорилируют белки STAT, обусловливая их перемещение в ядро клетки, где они связываются с cis-элементами ДНК и активируют экспрессию генов, ответственных за синтез провоспалительных цитокинов, молекул адгезии, iNOS [6, 45, 78, 88], а также антиоксидантного фермента СОД [19], генов, регулирующих рост клетки [31]. Возбуждение STAT, так же как и NF-kB, ингибируется антиоксидантами [31].
АКМ индуцируют митогенактивируемые протеинкиназы (МАРК) — экстрацеллюлярную сигналрегулируемую киназу (ERK 1/2), c-Jun-терминальную киназу (JNK), p38-киназу, которые участвуют в активации протеинов c-Jun, Jun B, Jun D, c-Fos, Fos B, Fra-1, Fra-2, являющихся членами семейства фактора транскрипции АР-1. Фактор транскрипции АР-1 играет основную роль в регуляции активности значительного количества генов, которые участвуют в воспалении и иммунном ответе. В частности, АР-1 индуцирует синтез кателицидина, сурфактантных белков А и D, секреторного белка клеток Клара, обладающих выраженной антимикробной активностью и участвующих в неспецифической защите респираторного тракта. При инфекционно-воспалительных заболеваниях органов дыхания AP-1 активирует транскрипцию генов матриксных металлопротеиназ — MMP-1, MMP-2, MMP-12; цитокинов — IL-4, IL-5, IL-10; интерферонов; адгезинов — ICAM-1/CD54, ICAM-2/CD102, VCAM-1, E-селектина; хемоаттрактантов — IL-8, SDF-1 [83, 125].
Возбуждение моноцитарного фактора EGR-1 способствует индукции отложения фибрина, что может вызвать тромбоз легочных сосудов [142].
Показано, что АКМ могут непосредственно активировать TLR4 [161].
Противовоспалительное действие АКМ
В основе противовоспалительного действия АКМ, по мнению C. Milla и соавт. [109], лежит их способность снижать уровень продукции провоспалительных цитокинов, индуцируя апоптоз Т-лимфоцитов. Также связанная с действием АКМ активация факторов транскрипции приводит к продукции некоторых цитопротекторных протеинов.
АКМ способствуют возбуждению факторов транскрипции ядерного фактора 2,
подобного эритроидному деривату 2 (NFE2L2 — nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2), NF-kB, АР-1, ядерного протеина IL-6 (NF-IL6 — nuclear protein IL6) [131].
Индукция АКМ фактора NFE2L2 приводит к возбуждению транскрипции более 200 генов, ответственных за синтез ферментов детоксикации и протеинов с антиок­сидативной активностью — гемоксигеназы-1 (HO-1), глутадион-S-трансферазы, глутатионпероксидазы, каталазы, оксидоредуктазы, СОД [102, 103].
Возбуждение фактора транскрипции NF-kB обусловливает синтез MnСОД, GPx; факторов транскрипции STAT — гемоксигеназы 1; фактора транскрипции AP-1 — GPx [30, 82, 111].
В эндотелиальных клетках легочных сосудов фактор транскрипции NF-IL6 активирует генную транскрипцию противовоспалительного IL-6 [142].

Влияние АКМ на апоптоз и клеточный цикл
АКМ участвуют в регуляции апоптоза клеток респираторного тракта. Показано, что альвеолоциты I и II типа отличаются высокой чувствительностью к проапоптотическому действию АКМ [92]; что АКМ опосредованно через ERK 1/2 способны активировать каспазу-3, усиливают экспрессию церамидов и проапоптотического протеина Bax [92, 126]. Механизмом развития H₂O₂-индуцированного апоптоза считают усиление экспрессии p53 [21, 84, 106]. Перекись водорода также индуцирует активность цитоплазматического транспорта Fas на поверхность эпителиальных клеток респираторного тракта, увеличивая вероятность апоптотической гибели клетки [92].
Потеря эпителиальных клеток за счет апоптоза — характерная особенность патогенеза острых респираторных инфекций, бронхиальной астмы и хронического обструктивного заболевания легких. Показано, что эпителиоциты респираторного тракта у больных бронхиальной астмой высокочувствительны к апо­птотическому действию H₂O₂ [92].
В эпителиальных клетках бронхов и альвеол уже через 48 часов после воздействия АКМ повышается экспрессия ингибитора циклинзависимых киназ p21^CIP1, который играет активную роль в подавлении перехода клетки из фазы G₁ в G₁-S фазу клеточного цикла [15, 33, 112, 115].
Влияние АКМ на процессы репарации
и выживание клеток
АКМ активируют макрофагальную продукцию трансформирующего фактора роста b (TGF-b), фактора роста гепатоцитов, участвующих в репарации тканей респираторного тракта. IL-6, продукция которого индуцируется АКМ, предупреждает поражение легочной ткани, возбуждая синтез антиапоптотических протеинов bcl-2 и тканевого ингибитора металлопротеиназы 1 (TIMP-1) [92].
Активация АКМ фактора транскрипции STAT3 оказывает эпителиопротекторное действие в респираторном тракте, ингибируя продукцию нейтрофилами матриксных металлопротеиназ MMP-9 и MMP-12 [116]. Необходимо отметить, что IL-2 и IFN-g, индуцированные АКМ, также усиливают процессы репарации альвеолярного эпителия [136].
АКМ являются триггером для негипоксического возбуждения процессов транскрипции генов, ассоциированных с гипоксией, продукты которых обладают цитопротекторным действием [28, 61, 142]. Активация этих генов сопровождается продукцией индуцибельного гипоксией фактора 1-a (HIF 1-a), протеина группы высокой мобильности box 1 (HMGB1), фактора роста раннего ответа 1 (EGR-1), фактора транскрипции ядерного протеина интерлейкина-6 (NF-IL6) [66, 73, 74, 76, 107, 129, 141–143, 145, 149]. Предполагается, что в ответ на гипоксию индуцируется 1–1,5 % генома [80].
Молекула HIF-1 представляет гетеродимер семейства факторов транскипции и состоит из двух субъ­единиц — индуцибельного гипоксией фактора HIF-1a и ядерного транслятора HIF-1b [157]. Первоначально считалось, что состояние HIF-1 зависит исключительно от кислородной обеспеченности клетки. В условиях нормо­ксии под действием убиквитин-протеасомной системы HIF-1a быстро деградирует на фоне сохранения конститутивной экспрессии ядерного транслятора HIF-1b. Развитие гипоксии сопровождается усилением синтеза шаперонов Hsp70 и Hsp90, которые защищают HIF-1a от убиквитин-протеасомной деградации и способствуют его кумуляции [59, 162]. По достижении определенной концентрации HIF-1a перемещается в ядро клетки и, связываясь с cis-элементами промоторов определенных кислородчувствительных генов, активирует или супрессирует их активность [64, 156]. Однако в последнее время доказано, что активные радикалы кислорода — O²,
·OH дифференцированно, в зависимости от pO₂, влияют на экспрессию генов HIF-1a [3, 132, 152] и ускоряют перемещение фактора транскрипции HIF-1a в ядро клетки [62, 65]. В настоящее время идентифицировано более 100 HIF-активируемых генов, продукты которых участвуют в эритропоэзе и обмене железа, — эритропоэтин, трансферрин, трансферриновый рецептор, церулоплазмин; в ангиогенезе — трансформирующий фактор роста b₃ (TGF-b₃), сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF), EG-VEGF, ММР-2, катепсин D; в регуляции сосудистого тонуса — нитрооксидсинтаза-2 (iNOS), эндотелин-1, адреномедуллин, a1_в-адренорецептор; в регуляции метаболизма глюкозы — аденилаткиназа-3, альдолазы А, С, карбоангидраза-9, энолаза-1, транс­портеры 1 и 3 глюкозы (GLUT1, GLUT3), гексокина­за 1 и 2, лактатдегидрогеназа А, пируваткиназа М, фосфо­фруктокиназа L, активируя анаэробное дыхание; в регуляции клеточной пролиферации и выживания — IGF2, TGF-a, адреномедуллин; в регуляции апоптоза — протеины BNip3, Nix [64, 142, 156].
HIF-1a усиливает как процессы пролиферации, инициируя синтез про-пролиферативных белков (IGF-2, IGF-BP-1, -3, трансформирующего фактора роста — TGF-b₃), так и процессы апоптоза, вызывая продукцию проапоптотических белков (DEC-1, Bcl2, NIX) [144].

Заключение
Течение инфекционно-воспалительных заболеваний органов дыхания сопровождается значительным увеличением концентрации активированных кислородсодержащих метаболитов как во внутритканевом пространстве, так и в бронхоальвеолярной жидкости. Возбуждение эпителиоцитов, альвеолярных макрофагов и нейтрофилов, характерное для инфекционно-воспалительных заболеваний респираторного тракта, сопровождается индукцией НАДФН-оксидазы. Основным продуктом функционирования НАДФН-оксидазы является супероксидный анион-радикал, который обладает бактерицидным действием и представляет собой важнейший компонент неспецифической противоинфекционной защиты человеческого организма. Киллинг микроорганизмов осуществляется за счет непосредственного окисления молекулярных структур инфекционных агентов или опосредованно через активацию нейтрофильных протеаз супероксидным анионом-радикалом и перекисью водорода. Активированные кислородсодержащие метаболиты локально, по причине короткой продолжительности их существования, регулируют через определенные факторы транскрипции экспрессию множества генов, участвующих в клеточной пролиферации, цитодифференцировке, процессах воспаления, апоптоза, выживания клеток. Чрезмерная продукция активированных кислородсодержащих метаболитов может стать причиной гибели различных клеток респираторного тракта при различных острых и хронических воспалительных заболеваниях бронхолегочной системы.