Журнал «Здоровье ребенка» 3(18) 2009

Щороку в Україні народжується близько 4,5 тис. дітей з уродженими пороками серця (УПС). Інвалідність від хвороб системи кровообігу серед дитячого населення України протягом п’яти років утримується стабільно й у середньому складає 1,6 на 1000 дітей до 14 років [2]. Очевидною є тенденція до зростання даної патології в структурі уроджених аномалій розвитку. Варто зазначити, що за останні роки збільшилася питома вага дуже тяжких комбінованих та поєднаних уроджених пороків серця. Проблема набуває соціального значення, незважаючи на прогресивний розвиток та можливість своєчасного надання кардіохірургічної допомоги дітям, УПС призводять до ранньої інвалідизації хворих, зниження якості та тривалості життя.
У патогенезі недостатності кровообігу (НК) важливу роль відіграє ендотелій. Ендотелій — це тонкий прошарок клітин, який зсередини вистилає кровоносні судини і, отже, є розподільчим прошарком між кров’ю і судинною стінкою. Оскільки ендотелій вистилає всі кровоносні судини, то він є найоб’ємнішою системою організму і його площа дорівнює площі приблизно шести тенісних кортів. За результатами дослідження останніх років виявлено [3], що важливою функцією ендотелію є синтез різних вазоактивних речовин, які відповідають за регуляцію діаметра кровоносної судини. Субстанціями, що розширюють судини, є оксид азоту і простациклін, а речовиною з потужною вазоконстрикторною дією є ендотелін (ЕТ). Ендотелій регулює або встановлює рівновагу між цими вазоактивними речовинами і разом з тим відповідає за пропорційну пружність судинної стінки.
У 1985 р. G.M. Rubanyi та P.M. Vanhoutte [6] повідомили, що гіпоксія викликає вивільнення з ендотеліальних клітин вазоконстрикторної субстанції. Вказане дослідження визначило потенційну вазоконстрикторну роль ЕТ при НК. Із того часу було виділено 21 ізоформу ЕТ, проте судинний ендотелій вважається основним джерелом ЕТ-1 in vivo. Підвищена концентрація ЕТ-1 спричиняє:
— сильне, тривале звуження судин;
— посилену реконструкцію (ремоделювання) судин, у тому числі легеневих;
— підвищену проникність судинної стінки, що супроводжується запальними реакціями;
— можливі ушкодження гладком’язових клітин, у тому числі кардіоміоцитів.
Виділено три типи рецепторів ЕТ — ЕТa, ЕТb і ЕТс. Наявність ЕТ і його рецепторів в органах і тканинах зумовлює різноманітність фізіологічних ефектів. Після вивільнення з клітин ЕТ взаємодіє з ЕТа- і ЕТb-рецепторами. Із вазоконстрикцією пов’язані ЕТа-рецептори, що розташовані на гладком’язових клітинах, і ЕТb-рецептори, що і виявляються як на гладком’язових, так і на ендотеліальних клітинах. У більшості системних артерій ЕТа-рецептори є домінуючими. Навпаки, у легеневих артеріях і венах гладком’язові ЕТb-рецептори відіграють більш важливу роль у скороченні цих судин, ніж ЕТа-рецептори [1].
Метою даної роботи було вивчення в сироватці крові у новонароджених дітей із уродженими пороками серця функціональної активності ендотеліну-1.
Матеріали і методи дослідження
Обстежені 95 доношених новонароджених із УПС. Спостереження за дітьми розпочато відразу після народження. Усі діти вперше були оглянуті кардіологом у КЗ «Обласна дитяча клінічна лікарня «ОХМАТДИТ» м. Львова віком від одного до шести днів, коли і було діагностовано УПС, що стало критерієм залучення у дослідження. Середній вік дітей із УПС на момент встановлення діагнозу становив 4,3 ± 0,14 дня.
Хворих розподілено на дві підгрупи залежно від характерного для кожного з УПС стану легеневого кровообігу: першу підгрупу (І) склали 64 пацієнти з УПС, що характеризувалися збагаченим легеневим кровообігом, віком 4,4 ± 0,16 дня, другу (ІІ) — 31 дитина з пороками серця, що характеризувалися збідненим легеневим кровообігом, яким на момент встановлення клінічного діагнозу виповнилося 4,0 ± 0,25 дня. У І підгрупі нараховувалось 20 (31,2 %) дітей із цитогенетично підтвердженим синдромом Дауна, у ІІ підгрупі таких пацієнтів було троє (9,4 %).
До групи контролю увійшло 35 соматично здорових доношених новонароджених віком 4,1 ± 0,19 дня.
У сироватці крові немовлят визначали концентрацію ЕТ-1 імуноферментним методом із використанням діагностичної тест-системи виробництва Biomedica Medizinprodukte (Австрія). Дослідження проводили згідно з методикою виробника. Результати досліджень обробляли методом варіаційної статистики з використанням критерію Стьюдента — Фішера.
Матері всіх обстежених, включаючи дітей контрольної групи, дали інформовану письмову згоду на участь дітей у дослідженні.

Результати та їх обговорення
З метою остаточної і фактично 100 % верифікації діагнозу всім новонародженим проводили ДЕхоКГ дослідження. У результаті дослідження в дітей І підгрупи виявлено такі УПС: повна атріовентрикулярна комунікація — у 19 (29,6 %); дефект міжшлуночкової перегородки — у 18 (28,1 %) немовлят; по 5 (7,8 %) випадків поєднаних пороків серця — великий дефект міжпередсердної перегородки, аномальний дренаж легеневих вен у праве передсердя і дефект міжпередсердної перегородки в поєднанні з відкритою артеріальною протокою; у чотирьох (6,2 %) дітей виявлено великих розмірів дефект міжпередсердної перегородки; у трьох (4,7 %) — єдиний артеріальний стовбур і ще у трьох (4,7 %) — поєднані дефекти міжшлуночкової та міжпередсердної перегородки. Двоє (3,1 %) дітей мали неповну атріовентрикулярну комунікацію; одна (1,6 %) дитина — єдиний шлуночок, дефект міжпередсердної перегородки, транспозиційний тип відходження магістральних судин від єдиного шлуночка, відкриту артеріальну протоку. Також було виявлено один випадок (1,6 %) повної атріовентрикулярної комунікації в поєднанні з коарктацією аорти; один (1,6 %) — коарктації аорти в поєднанні з дефектом міжшлуночкової і дефектом міжпередсердної перегородки і ще один (1,6 %) — транспозиції магістральних судин з дефектом міжшлуночкової перегородки. Розподіл УПС серед обстежених хворих І підгрупи подано в табл. 1.
У 24 (37,5 %) дітей І підгрупи захворювання маніфестувало з НК ІІ ступеня, що зумовило необхідність їх госпіталізації у спеціалізоване відділення. 40 (62,5 %) пацієнтам було проведено амбулаторне обстеження в умовах консультативної поліклініки.
Порівняльна частота різних типів УПС відтворена у табл. 2.
У більш ніж половини обстежених нами пацієнтів ІІ підгрупи — 17 (54,8 %) — ехокардіографічно підтверджено тетраду Фалло, у п’яти (16,2 %) дітей — ізольований клапанний стеноз легеневої артерії, у чотирьох (12,9 %) — синдром гіпоплазії правих відділів серця і у однієї (3,2 %) дитини — клапанний стеноз з гіпоплазією гілок легеневої артерії був поєднаний з повною атріовентрикулярною комунікацією. Ще по одному (3,2 %) випадку підтверджено комбіновані УПС зі збідненим легеневим кровотоком: атрезія легеневої артерії поєднана з дефектом міжшлуночкової перегородки та відкритою артеріальною протокою; атрезія стовбура і гіпоплазія гілок легеневої артерії в поєднанні з єдиним правим шлуночком та поєднання атрезії стовбура і гіпоплазії гілок легеневої артерії з великим дефектом міжшлуночкової перегородки.
Оскільки всі УПС характеризувалися збідненим легеневим кровотоком, то виявлені аномалії вихідного тракту правого шлуночка були пов’язані з атрезією чи стенозом легеневої артерії. Так, у 8 (25,8 %) новонароджених виявлено атрезію стовбура легеневої артерії і у 23 (74,2 %) пацієнтів комбінована УПС супроводжувалася клапанним стенозом легеневої артерії. Більшу частину УПС, що характеризувалися збідненим легеневим кровообігом, складала тетрада Фалло — 17 (54,8 %) випадків.
Встановлено, що в клінічній картині у новонароджених із УПС і збідненим легеневим кровообігом спостерігався типовий ціанотичний колір шкіри, що і було підставою запідозрити УПС у пологовому будинку, відразу після народження або на третю-четверту добу в зв’язку з початком закриття ­артеріальної протоки. За тяжкістю стану п’ятеро (16,1 %) дітей були госпіталізовані у відділення реанімації новонароджених з ознаками НК ІІА ступеня. 13 (41,9 %) немовлятам було потрібне стаціонарне спостереження і дефініція діагнозу в умовах відділення матері та дитини. У них відзначено прояви НК І–ІІА ступеня. Решта 13 (41,9 %) новонароджених за тяжкістю стану не потребували госпіталізації і після амбулаторного обстеження з відповідними рекомендаціями були направлені під нагляд дільничних педіатрів.
У результаті проведеного лабораторного дослідження встановлено, що концентрація ЕТ-1 у новонароджених дітей із УПС була суттєво нижчою від показників контрольної групи і складала 0,066 ± 0,003 фмоль/мл (р < 0,0001). Вміст ЕТ-1 у сироватці крові як здорових новонароджених, так і новонароджених із УПС не корелював зі статтю (табл. 3).
Суттєвої відмінності між величиною ЕТ-1, визначеною в сироватці крові новонароджених в дуже тяжкому, тяжкому і середньої тяжкості стані, не виявлено. У 17 новонароджених, які були госпіталізовані в реанімаційне відділення, середнє значення ЕТ-1 у сироватці крові складало 0,067 ± 0,005 фмоль/мл (р = 0,16); у 24 новонароджених, які в тяжкому стані госпіталізовані у відділення матері та дитини, цей показник становив 0,067 ± 0,004 фмоль/мл (р = 0,201), і у 54 дітей у стані середньої тяжкості, які не вимагали госпіталізації в стаціонар, середнє значення ЕТ-1 у сироватці крові було в межах 0,066 ± 0,003 фмоль/мл (р = 0,204).
Як подано на рис. 1, рівень ЕТ-1, визначений у сироват­ці крові дітей із УПС, був вірогідно нижчим від умісту цього вазо­констриктора в сироватці крові новонароджених кон­трольної групи, де він становив 0,240 ± 0,007 фмоль/мл (р < 0,01). У сироватці крові дітей І підгрупи концентрація ЕТ-1 становила 0,068 ± 0,002 фмоль/мл (р < 0,001), у новона­роджених ІІ підгрупи — 0,065 ± 0,004 фмоль/мл (р < 0,001). Отже, при УПС, що характеризуються різним легеневим крово­обігом, концентрація ЕТ-1 є практично однаковою (р > 0,1).
Отримані нами результати засвідчили, що у новонароджених із УПС концентрація ЕТ-1 у сироватці крові була суттєво нижчою (р < 0,0001) від значень контрольної групи. Ми не виявили вірогідної відмінності між рівнем ЕТ-1 у сироватці крові новонароджених із УПС залежно від статевої ознаки, тяжкості стану та типу УПС, наявності специфічної генетичної патології (синдрому Дауна).
Отже, знижена концентрація ЕТ-1 у сироватці крові новонароджених із УПС може бути пов’язана з певною генетично детермінованою координованою регуляцією генів, які визначають активацію ЕТ-рецепторів: у такий спосіб підтримується певна концентрація ЕТ-1 у сироватці крові. Експресія цих генів ще під час внутрішньоутробного розвитку починає впливати на резистентність легеневих судин і спричинює розвиток і перебіг легеневої гіпертензії після народження.
У випадках УПС із перевантаженням малого кола кровообігу одним із стимулів, що викликає «гормональну» реакцію ендотеліальної клітини, є зміна швидкості кровотоку. У відповідь на цей стимул клітини ендотелію реагують посиленим синтезом речовин, які викликають розслаблення гладком’язових клітин судинної стінки, а саме — синтезом NO. При цьому синтез антагоніста NO, вазоконстриктора ЕТ-1 є невисоким [4, 5]. Це дає можливість максимально розширити судини легеневого русла і прийняти надмірний об’єм крові, що спрямований до легень. Крім того, доведено, що дія ЕТ-1 визначається його концентрацією. У низьких концентраціях він може викликати вазодилатацію, тоді як у високих — значну і тривалу вазоконстрикцію [7].
У пацієнтів із УПС, що характеризувалися зменшеним легеневим кровообігом у зв’язку зі стенозом, гіпоплазією чи атрезією легеневої артерії, при народженні до легень надходить відносно достатня кількість крові, відповідно до об’єму судинного русла, оскільки функціонують фетальні комунікації, зокрема артеріальна протока. Проте ця кількість крові є недостатньою для адекватної оксигенації. Тому низький рівень ЕТ-1 у сироватці крові таких новонароджених, імовірно, обумовлює вазодилатацію судин малого кола кровообігу.

Висновки
1. Для новонароджених дітей з уродженими пороками серця, як зі збагаченим, так і з обмеженим легеневим кровотоком, є характерним знижений рівень ендотеліну-1 у сироватці крові.
2. Знижений рівень ендотеліну-1 у сироватці крові новонароджених з уродженими пороками серця у ранньому неонатальному періоді визначається ступенем активації рецепторів до ендотеліну типу В.
3. Активація рецепторів до ендотеліну типу В відбувається за рахунок координованої регуляції генів, експресія яких ще під час внутрішньоутробного розвитку починає впливати на резистентність легеневих судин.
4. Основним стимулом, що впливає на зниження синтезу ендотеліну-1 в сироватці крові новонароджених з уродженими пороками серця, є гіпоксія, спричинена порушеним легеневим кровообігом.