Журнал «Здоровье ребенка» 3(18) 2009

Антибиотики цефалоспориновой группы были открыты более 60 лет назад и произвели революционные изменения в терапии бактериальных инфекционных заболеваний. В 1945 году профессор университета Каглиари Giuseppi Brotzu впервые выделил гриб Cephalosporinumacremonium, который обладал выраженной антибактериальной активностью в отношении как грамположительных, так и грамотрицательных микроорганизмов. Применение цефалоспориновых антибиотиков в клинической практике началось в 1962 году, когда начал использоваться первый антибиотик из данной группы — цефалоридин. За последнее время синтезировано более 70 соединений этой группы [4, 8, 22].
В зависимости от спектра антимикробной активности выделяют 4 поколения парентеральных цефалоспоринов:
— I поколение — преимущественная активность в отношении грамположительных микроорганизмов;
— II поколение — активность в отношении грамположительных и некоторых грамотрицательных бактерий;
— III поколение — преимущественная активность против грамотрицательных бактерий;
— IV поколение — сходный с препаратами III поколения спектр активности, но более выраженная способность противостоять гидролизу бета-лактамазами грамотрицательных бактерий (табл. 1) [22].
Структурное сходство цефалоспоринов с пенициллинами предопределяет наличие похожего механизма антибактериального действия и возможность возникновения перекрестной аллергии у некоторых пациентов. Цефалоспорины ингибируют активность так называемых пенициллинсвязывающих белков (транспептидаз, карбопептидаз, эндопептидаз) клеточной мембраны микроорганизмов, ответственных за синтез пептидогликана, который является структурной основой микробной стенки. Бактерицидный эффект цефалоспориновых антибиотиков реализуется только в период роста и размножения микроорганизмов [8, 9].
В основном цефалоспорины предназначены для парентерального применения и в настоящее время занимают ведущее место при лечении различных инфекций в стационаре. В то же время существует несколько препаратов цефалоспориновой группы, которые применяются исключительно внутрь, так называемые пероральные цефалоспорины. Эти антибиотики могут применяться для лечения нетяжелых инфекций в амбулаторной практике. Они классифицируются так же, как и парентеральные, т.е. по поколениям, хотя имеются определенные различия в антимикробных свойствах между пероральными и парентеральными препаратами одного поколения [8].
Преимущества введения медикаментов внутрь:
— неинвазивность введения;
— отсутствие боли и стресса при введении препарата;
— отсутствие необходимости в специальной подготовке персонала или родителей;
— экономичность.
Эмпирический выбор цефалоспориновых препаратов при лечении инфекционно-воспалительных заболеваний зависит от особенностей их современной этиологической структуры [7].
Первое поколение пероральных цефалоспоринов представлено препаратами цефалексин (Лексин) и цефадроксил. Эти препараты характеризуются преимущественным действием на грамположительные кокки (b-гемолитический стрептококк, пневмококк и зеленящий стрептококк, коагулазонегативные стафилококки). В то же время эти препараты относительно стабильны к гидролизу бета-лактамазами стафилококков. Активность цефалоспоринов I поколения против грамотрицательных бактерий практически незначима [3, 8].
Основным показанием для назначения цефалоспориновых антибиотиков I поколения, в частности Лексина, являются бактериальные тонзиллит, фарингит, отит, синусит и гнойные инфекции кожи. Показано, что причинно-значимой флорой при острых бактериальных ринофарингитах, обострениях хронического тонзиллита у детей являются представители грамположительной микрофлоры Streptococcus pneumonіae, Staphylococcus aureus. Чувствительность к Лексину отмечается у 90,1 % штаммов Streptococcus pneumonіae, 87,2 % штаммов Streptococcus pyogenes, 80,0 % колоний Staphylococcus aureus [18, 27]. Также показана высокая клиническая эффективность (93,3 %) применения Лексина при лечении бактериальных острого и рецидивирующего бронхитов у детей [24, 25]. Лексин назначается внутрь в суточной дозе 25–50 мг/кг, которая делится на 2–4 приема.

Второе поколение пероральных цефалоспоринов представлено двумя цефалоспориновыми препаратами — цефуроксима аксетилом (Цефутилом) и цефаклором. Хотя цефаклор и относят к препаратам II поколения, по антимикробному спектру он скорее занимает промежуточное положение между цефалоспоринами I и II поколения. Цефаклор по сравнению с цефуроксима аксетилом характеризуется слабой активностью против гемофильной палочки и некоторых энтеробактерий (Klebsiella spp., Shigella spp., Salmonella spp.). Цефутил обладает широким спектром действия, устойчив к действию большинства бета-лактамаз. In vitro цефуроксим высокоактивен в отношении аэробных грамположительных бактерий: Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus группы B (Streptococcus agalactiae), Streptococcus mitis (группы viridans), Bordetella pertusis; аэробных грамотрицательных бактерий: Escherichia coli, Klebsiella spp., Proteus mirabilis, Providencia spp., Proteus rettgeri, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella (Branhamella) catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Salmonella spp.; анаэробных грамположительных бактерий: Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp., Clostridium spp., Propionibacterium spp.; анаэробных грамотрицательных бактерий: Bacteroides spp., Fusobacterium spp.; также активен в отношении Borrelia burgdorferi. К Цефутилу устойчивы Clostridium difficile, Pseudomonas spp., Campylobacter spp., Acinetobacter calcoaceticus, Listeria monocytogenes, метициллинрезистентные штаммы Staphylococcus aureus, метициллинрезистентные штаммы Staphylococcus epidermidis, Legionella spp. В пищеварительном тракте цефуроксима аксетил всасывается в качестве пролекарства и только в последующем он превращается в активный метаболит — цефуроксим [7, 9, 23].
Цефутил как представитель II поколения цефалоспориновых препаратов хорошо зарекомендовал себя при лечении как внебольничных инфекций ЛОР-органов и респираторных инфекций (острого среднего отита, острого или рецидивирующего стрептококкового тонзиллита, хронического бронхита в период обострения, пневмонии), так и инфекций мочевой системы и неосложненных инфекций кожи и мягких тканей.
Так, эмпирическое назначение Цефутила при остром среднем отите [26], остром тонзиллите и остром фарингите обеспечивает выздоровление больных на протяжении 5–7 дней [5]. Цефутил обладает до­-
статочной терапевтической активностью при лечении заболеваний органов дыхания [23]. С учетом происходящего в последнее время снижения чувствитель­ности Streptococcus pneumoniae к действию антибиотиков пенициллиновой группы и увеличения удельного веса Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis в этио­логической структуре внегоспитальных пневмоний цефалоспориновые препараты приобретают особое­ значение в практике врача-педиатра, особенно при лечении пневмонии в амбулаторных условиях. Е.И. Юлишем, Ю.А. Сорокой и С.А. Левченко показано, что причинно-значимые возбудители вне-
госпитальной пневмонии высокочувствительны к действию Цефутила: Streptococcus pneumonia — в 85,7 %, Haemophilus influenza — в 100 %, Staphylococcus aureus — в 87,5 % случаев. Авторы на основании данных, полученных при клинико-микробиологическом исследовании, рекомендуют при терапии нетяжелых форм внебольничной пневмонии у детей использовать Цефутил как стартовый антибактериальный препарат [28]. Нами было продемонстрировано, что Цефутил обладает хорошей клинической эффективностью при лечении неосложненных форм внегоспитальных пневмоний у детей раннего возраста [3]. Также­
показано, что Цефутил эффективен при лечении внегоспитальных пневмоний как у детей старшего возраста, так и у взрослых [11, 19].
На протяжении длительного времени основными возбудителями инфекции мочевой системы (ИМС) являются грамотрицательные микроорганизмы семейства Enterobacteriaceae: E.coli, Proteus spp., Klebsiella spp. [13, 14, 31]. В последние годы отмечается изменение в этиологической структуре данной патологии — наблюдается постепенное снижение частоты обнаружения E.coli и увеличение частоты высевания таких грамотрицательных бактерий, как P.aeruginosa, Proteus spp., и таких грамположительных бактерий, как Staphylococcus spp., Enterococcus spp. [21]. Проведенный Л.Н. Боярской и соавт. [16] микробиологический анализ доказал наличие высокой чувствительности уропатогенов к действию цефуроксима аксетила (Цефутила). Было показано, что распространенность резистентных штаммов микроорганизмов семейства Enterobacteriaceae к цефалоспориновому антибиотику II поколения составляет только 5 %. Авторы предлагают рассматривать Цефутил как стартовый препарат при лечении пиелонефрита у детей.
В контролируемом исследовании показано, что цефуроксим превосходит феноксиметилпенициллин, амоксициллин, бактрим, гентамицин по силе бактерицидного действия на бактериальные изоляты, выделенные у детей с инфекцией мочевыводящих путей, и практически сравним с действием ципрофлоксацина. Показано, что эффективная концентрация цефуроксима в моче по отношению к кишечной палочке, клебсиелле и протею сохраняется на протяжении более 12 часов [7].
Детям от 6 мес. до 2-летнего возраста Цефутил назначают по 125 мг 2 раза в сутки, детям от 2 до 12 лет — по 250 мг 2 раза в сутки (при ИМС — 125 мг 2 раза в сутки), детям старше 12-летнего возраста и взрослым — по 250–500 мг 2 раза в сутки. Цефутил принимается во время или сразу после еды.
К III поколению пероральных цефалоспоринов относятся цефиксим (Цефикс), цефтибутен, цефподоксима проксетил (Цефодокс). Особенностями цефалоспоринов ІІІ поколения являются более высокая активность in vitro в отношении Enterobacteriaceae, хорошие фармакокинетические свойства — высокая биодоступность и длительный период полувыведения [6, 7, 9].
Антибактериальная активность Цефикса направлена на широкий круг как грамотрицательных, так и грамположительных бактерий — Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, E.coli, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, N.gonorrhoeae, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Pasteurella multocida, Providencia spp., Salmonella spp., Shigella spp., Citrobacter diversus, Serratia marcescens, Streptococcus pneumoniaе, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae и др.
Цефодокс, как и Цефутил, является пролекарством. Цефодокс оказывает бактерицидное действие на Staphylococcus aureus, Staphylococcus saprophyticus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Streptococcus spp. (группы C, F, G), Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Klebsiella pneumoniae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Proteus mirabilis, Citrobacter diversus, Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella oxytoca, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri, анаэробы (Peptostreptococcus magnus) и др. [7, 8]. Цефподоксим отличается высокой антибактериальной активностью против St.pneumoniae, Haemophilusinfluenzae, метициллинчувствительного Staphylococcus spp., Str.pyogenes, Str.agalactiae, Moraxella­catarrhalis, Enterobacteriaceae и др. [35]. Проведенные в Испании в 2007 году исследования показали, что штаммы Str.pneumoniae, нечувствительные к действию пенициллина, чувствительны к цефподоксиму в 99,5 % случаев [36]. По данным Z.Y. Sun и соавт. [33], чувствительность Str.pneumoniae к I (цефалексин), II (цефаклор) и III (цефподоксим) поколению цефалоспоринов соответственно составляет 6,0; 45,1 и 88,7 %. При сравнительном анализе антибактериальной активности наиболее часто назначаемых пероральных цефалоспоринов (цефаклора, цефдинира, цефподоксима, цефпрозила, цефуроксима аксетила, цефалексина) и амоксициллина/клавуланата было показано, что цефподоксим по активности против H.influenzae превосходит другие средства [32, 37].
В отличие от парентеральных цефалоспоринов III поколения пероральные препараты обладают более слабой природной активностью в отношении стрептококков и практически лишены антистафилококковой активности (за исключением цефподоксима проксетила). Пероральные цефалоспорины III поколения обладают слабым бактерицидным действием на некоторые энтеробактерии — Serratia spp., Enterobacter spp., Citrobacter freundii и практически неактивны против неферментирующих грамотрицательных бактерий (Pseudomonas spp., Acinetobacter spp.). Основными показаниями для назначения пероральных цефалоспориновых препаратов ІІІ поколения являются инфекции мочевой системы, кишечные инфекции, внебольничные инфекции дыхательных путей.
При инфекциях мочевой системы препаратом выбора из пероральных цефалоспориновых препаратов ІІІ поколения является Цефикс. Д.Д. Ивановым и С.В. Кушниренко были представлены данные, свидетельствующие о высоком уровне чувствительности уропатогенной флоры к действию Цефикса (табл. 2) [12].
Авторами показано, что клинико-лабораторная эффективность Цефикса при лечении острого пиелонефрита составила 95 %, хронического пиелонефрита — 90 %.
Учитывая, что 90 % возбудителей острых кишечных инфекций (ОКИ) — E.coli, Klebsiella spp., Proteus mirabilis, Shigella spp., Salmonella spp. высокочувствительны к действию Цефикса, назначение данного препарата показано при лечении у детей разнообразных инфекций, вызванных чувствительными патогенами, в том числе и острых кишечных инфекций. С.А. Крамарев и Е.А. Дмитриева, исследуя бактериологическую и клиническую эффективность терапии ­Цефиксом и парентеральными цефалоспоринами ІII поколения (цефотаксимом, цефтриаксоном) при ОКИ, представили данные о том, что пероральный цефалоспорин Цефикс не уступает парентеральным цефалоспоринам [15].

Цефикс детям в возрасте от 6 мес. до 12 лет назначается из расчета 8 мг/кг в сутки в 1–2 приема, детям старше 12-летнего возраста и взрослым препарат назначают по 400 мг 1 раз в сутки.
Основными показаниями для назначения Цефодокса являются инфекции ЛОР-органов, внебольничные инфекции дыхательных путей, инфекции мочевой системы. В стандартном режиме цефподоксим не уступает амоксициллину с клавулановой кислотой, цефиксиму, цефуроксиму аксетилу, цефаклору или превосходит их при лечении детей с бактериальными инфекциями респираторного тракта [34]. Так, по данным 1090 исследований 22 бактериальных штаммов из 15 различных медицинских учреждений Японии, проведенных T. Abe и соавт. [30] с июня 2000 г. по март 2001 г., цефподоксим превосходил по антибактериальной активности цефаклор, цефдинир, цефдиторен, цефкапен. Считают, что в регионах, где наблюдается снижение чувствительности респираторнотропных инфекционных агентов к действию пенициллинов и макролидов, цефподоксим может использоваться в качестве препарата выбора [29]. Показано, что Цефодокс может быть использован не только как стартовый антибиотик при лечении респираторных бактериальных инфекций, но и как компонент ступенчатой терапии, которая была начата парентеральными цефалоспоринами ІII поколения (цефтриаксон, цефотаксим) [7, 10].
Цефодокс является эффективным, удобным и бе­зопасным антибактериальным препаратом для лечения
воспалительных заболеваний ЛОР-органов и после­операционного ведения ЛОР-больных. Ю.В. Митин, Я.Ю. Гомза показали, что назначение Цефодокса при остром гнойном гайморите, остром гнойном среднем отите, обострении мезотимпанита, фурункуле носа, паратонзиллярном абсцессе способствовало более быстрому выздоровлению пациентов [17].
Цефодокс можно считать одним из важнейших стартовых антибактериальных препаратов при лечении внебольничных пневмоний. В научных исследованиях, проведенных под руководством А.П. Волосовца, была представлена мультифакторная оценка эффективности Цефодокса при лечении неосложненных пневмоний. Эффективность лечения Цефодоксом в данном исследовании была оценена как «очень хорошая» в 72,7 % случаев и как «хорошая» — в 27,3 % случаев. Также показана возможность применения Цефодокса в схеме ступенчатой терапии у детей с пневмонией в условиях педиатрического стационара [6, 20].
Нами представлены клинические данные, позволяющие объективно высоко оценить эффективность лечения Цефодоксом внегоспитальных пневмоний у часто болеющих детей раннего возраста [2].
Таким образом, при лечении острых нетяжелых бактериальных инфекций у детей эмпирическими препаратами выбора являются пероральные цефалоспорины. При острых стрептококковых тонзиллитах, острых бактериальных фарингитах, отитах, синуситах, бронхитах препаратами выбора могут быть Лексин, Цефутил, Цефодокс; при внебольничных неосложненых пневмониях, обострении хронического бронхита — Цефутил, Цефодокс; при инфекциях мочевой системы (остром и хроническом пиелонефритах) — Цефутил, Цефикс; при бактериальных острых кишечных инфекциях — Цефикс.