Журнал «Здоровье ребенка» 3(18) 2009

Мієлодиспластичний синдром (МДС) об’єднує групу гетерогенних пухлинних захворювань системи кровотворення, при яких уражається ранній поліпотентний або мієлоїдний попередник. При цьому спостерігається порушення дозрівання клітин гемопоезу зі зміною їх морфологічних особливостей (дисплазією) і функціональних властивостей. Захворювання розвивається внаслідок набутих генетичних дефектів стовбурових клітин. Усі варіанти МДС з різною ймовірністю трансформуються в гострі мієлоїдні лейкемії (ГМЛ). Процес характеризується цитопенією одного, двох або трьох паростків кісткового мозку (КМ). Типовим є гіперклітинний КМ, однак зустрічаються випадки з нормальним або зниженим клітинним умістом. Характерною особливістю захворювання є проліферація бластних клітин із подальшим розвит­ком гострої лейкемії [1, 2, 4, 10].
Термін МДС запропонований у 1982 році FAB-групою. У 1999 р. ВООЗ розроблена класифікація МДС, що передбачає виділення двох великих груп мієлоїдних пухлин [10]:
1. Мієлодиспластичні (мієлопроліферативні) хвороби: ХМММ (мієломоноцитарна лейкемія), атипова хронічна мієлоїдна лейкемія, ювенільна мієломоноцитарна лейкемія.
2. Мієлодиспластичні синдроми: рефрактерна анемія з кільцеподібними сидеробластами (РАКС), рефрактерна цитопенія з мультилінійною дисплазією, рефрактерна анемія з надлишком бластів (РАНБ), 5q-синдром, некласифікований МДС.
Основний контингент пацієнтів (> 80 %) із МДС — це особи віком ³ 60 років [10]. У літературі в останні роки з’явилися дані про захворювання на МДС серед дітей [3, 4, 6, 10]. У Європі захворюваність на МДС становить 3–15 на 100 тис. населення з тенденцією до збільшення й помолодшання. Однаково часто хворіють жінки й чоловіки [1, 10]. Сучасні дані про патогенетичні механізми розвитку МДС дають можливість розглядати останній як результат набутих генних мутацій під впливом мутагенних факторів зовнішнього середовища. Першочергово уражається стовбурова клітина. Це підтверджується наявністю мутацій гена N-RAS у гранулоцитах, моноцитах, Т- і В-лімфоцитах, також однакових хромосомних мутацій у клітинах мієлоїдної лінії, еритроїдних поперед­­-
никах і стовбурових клітинах СД³⁴⁺ [2, 3, 10]. У той же час існує думка про первинне ураження мієлоїдного попередника [7]. Хромосомні мутації наявні в клітинах еритроїдного, мегакаріоцитарного й мієломоноцитарного паростків і відсутні в лімфоцитах [2, 4, 10]. Можливо, ці зміни каріотипу з’являються на пізніх етапах захворювання в результаті додаткових мутацій в мієлоїдному субклані. Також можливі різні рівні ураження при різноманітних варіантах МДС [3, 10].
Існує думка, що початковою ланкою в розвитку МДС є точкові мутації окремих проонкогенів (10–15 % випадків). Однак для розвитку МДС цього недостатньо. При МДС виявлена також мутація гена пухлинної супресії, який кодує білок р53 (5–10 % випадків) [4, 10].
Раннім етапом у розвитку МДС може бути точкова мутація мітохондріальної тРНК або ДНК (40–60 % випадків). У виникненні МДС може відігравати роль і мутація гена NF I (гена нейрофіброматозу І типу). Делеція гена NF I зумовлює зниження синтезу ней­рофіброміну, активізує гени сімейства vas [2, 8, 10].
У дітей, які хворіють на це захворювання, ризик розвитку МДС у 200–500 разів вищий, ніж у здоровій популяції [2, 3]. Мутація проонкогенів зумовлює посилення тиразинкіназної активності, у результаті чого збільшується клітинна проліферація [2, 10]. Посилена продукція гемопоетичних клітин поєднується з їх апоптозом. Саме підвищена внутрішньокістковомозкова клітинна смерть пояснює неефективне кровотворення — поєднання панцитопенії з гіпер- або нормоклітинним КМ при МДС [2, 7–9].
На сьогодні не викликає сумніву значення Т-клітинних імунних реакцій в генезі цитопенії при МДС. У пацієнтів із МДС часто виявляють носійство антигена HLA-DR15 (DR2), що відображає імуногенетичну схильність до опосередкованої Т-лімфоцитами депресії мієлопоезу [2, 4, 8, 10, 12].
Доведено доволі часте поєднання апластичної анемії (АА) і МДС, а також послідовну появу цих синдромів, первинну депресію КМ із подальшим розвит­ком мієлодисплазії або гострої лейкемії [10].
Клініка МДС не має патогномонічних симптомів. Більшість пацієнтів упродовж кількох років не мають клінічних проявів, і наявність захворювання підтверджується помірною анемією (85–90 %), лейкопенією. Тому скарги пацієнтів зумовлені симптомами сидеропенії та анемічної гіпоксії. Лейкопенія спостерігається майже в половини пацієнтів, що є причиною інфекційного синдрому (10–40 % випадків). Інколи інфекційні ускладнення розвиваються навіть при нормальній кількості лейкоцитів у результаті їх функціональної неповноцінності. В окремих випадках захворювання маніфестує геморагічним синдромом у результаті тромбоцитопенії й порушення функціональних властивостей тромбоцитів.
При МДС розвиваються автоімунні процеси, найчастіше анемія і тромбоцитопенія, рідше тяжкий аутоімунний синдром з артритами, шкірними васкулітами й полісирозитом. У дітей частіше спостерігаються тяжкі клінічні прояви з вираженою спленомегалією, шкірним васкулітом і рецидивуючими інфекціями [3, 4, 12]. Установлення діагнозу МДС ґрунтується на виявленні диспластичних змін одного або кількох паростків гемопоезу. Морфологічні зміни клітин еритро-, гранулоцито- і мегакаріоцитопоезу в кістковому мозку й у крові дуже різноманітні, відношення нормальних і диспластичних клітин у різних хворих істотно змінюється. Вважається, що певні клітини є зміненими, коли число диспластичних елементів складає ³ 10 %.
Важливим моментом діагностики є виявлення цитогенетичних порушень (~50–80 %). Переважає повна або часткова втрата хромосом (~50 % усіх її аберацій 5-ї хромосоми або при МДС); втрата довгого плеча (5q-), втрата 7-ї хромосоми або її довгого плеча (7q-), втрата
У-хромосоми (–У). Відносно часто зустрічається збільшення кількості Х-хромосом (трисомія 8-ї хромосоми +8, +11, +21), рідше спостерігається транслокації
(12‑та хромосома). Імунофенотипові дослідження виявили такі варіанти МДС: найчастіше — мієлоїдний (СД¹³⁺, СД¹⁴⁺, СД³³⁺, пероксидаза⁺), лімфоїдний (ТdТ⁺, СД¹⁹⁺, СД¹⁰⁺), біофенотиповий [4, 10]. 
Лікування МДС сьогодні поєднує: симптоматичну й замісну терапію, стимуляцію резидуальних нормальних клонів із відновленням нормального поліклонального гемопоезу.
Проаналізовано три випадки МДС у пацієнтів, які лікувались у гематологічному відділенні ОДКЛ м. Івано-Франківська: два хлопчики (6 р. і 17 р.) і дівчинка 15 р.
Хлопчик Р., 6 років. Діагноз клінічний (основ­ний): мієлодиспластичний синдром. Рефрактерна анемія без надміру сидеробластів.
Ускладнення: гепатит-цироз. Асцит. Шлунково-кишкова кровотеча (ерозивна).
Супутній: двобічна госпітальна пневмонія, гострий перебіг ДН І ст. Анемія тяжкого ступеня складного генезу (постгеморагічна, аплазія кісткового мозку).
Діагноз патологоанатомічний. Основний: мієлодиспластичний синдром: аплазія кісткового мозку.
Ускладнення. Виразково-некротичний ентероколіт. ДВЗ-синдром: велика кількість крові в тонкій кишці. Множинні дрібні крововиливи в легені. Анемія. Набряк легень. Гіперплазія селезінки.
Супутній: апендикулярний інфільтрат. Обмежений продуктивний оментит. Спайки.
З восьмимісячного віку діагностується дефіцитна анемія легкого ступеня, один-два рази на рік переносить вірусні інфекції, афтозний стоматит Вінсона, рецидивуючий перебіг. У 5 років 2 місяці загострились симптоми анемічної гіпоксії, з’явилася генералізована лімфаденопатія; гемограма — анемія середнього ступеня тяжкості (Hb 72 г/л, Л  4,1 ´ 10⁹/л, Е 2,7 ´ 10¹²/л, КП 0,8, ШОЕ 60 мм/год). У зв’язку з цим госпіталізований в ОДКЛ на імунологічне ліжко. Мієлограма: гіпоклітинний кістковий мозок (усі три паростки). Клітини нейтрофільного ряду майже не зустрічаються. Поодинокі еозинофіли, базофіли. Велика кількість плазматичних клітин, еритро-, нормобластів. Поодинокі мієлобласти. ЕКГ: основні функції міокарда в спокої не порушені. Зміни відповідають ступеню анемічного синдрому. Ультразвукове обстеження (УЗО) органів черевної порожнини: збільшені розміри селезінки, ехоструктура селезінки не змінена. Розташування, розміри й ехоструктура інших органів черевної порожнини та нирок не змінені.
Надалі хлопчик неодноразово лікувався на гематологічному ліжку ОДКЛ: стан тяжкий через ендогенну інтоксикацію й анемічну гіпоксію, температура тіла фебрильна, рецидиви ерозивно-виразкового стоматиту, генералізована лімфаденопатія, постійно констатували гепатолієнальний синдром. Обтяжливим моментом у перебігу захворювання був геморагічний ентероколіт, гепатит-цироз з прогресуючим порушенням функції печінки. Анасарка. Гемограма в динаміці: наростає анемія (Нb 70–62–42 г/л, Е 1,9; 1,6; 1–3 ´ 10¹²/л, анізоцитоз), лейкопенія (Л 1,4; 1,2 ´ 10⁹/л, лейкограма на 41 клітину: п/я 5 %, eos 3 %, лімф. 12 %), тромбоцитопенія (43,7 %о), поява недиференційованих клітин. Прогресує порушення функції печінки й нирок: гіпербілірубінемія (86,4–172,8 мгмоль/л) за рахунок прямого білірубіну, підвищується рівень креатиніну (124,9–126 мкмоль/л), наростає гіпокоагулабельність крові. В аналізі сечі — протеїнурія.
Лікування посиндромне: глюкокортикоїди парентерально, антибіотикотерапія широкого спектра дії, детоксикаційна терапія, тіотриазолін, ліпоєва кислота, переливання одногрупної еритроцитарної маси, відмитих еритроцитів, тромбомаси, кріопреципітату, місцева терапія стоматиту.
На фоні наростання поліорганної недостатності, ДВЗ-синдрому хлопчик помер. Батьки відмовились від обстеження потенційних донорів для можливої алогенної трансплантації кісткового мозку дитині, що дало би їй шанс на виживання.
Хлопчик Б., 17 років. Діагноз клінічний: мієлодис­пластичний синдром, гіпоцелюлярна форма.
Супутній: бронхоектатична хвороба з локалізацією бронхоектазів у нижній долі лівої легені. Додаткова хорда лівого шлуночка. Хронічний гепатит С.
Хлопчик хворіє впродовж п’яти місяців, коли з’явилися блідість шкірних покровів, слизових, наростала загальна слабість, втома, періодично блювота. У зв’язку з появою геморагічних висипів на шкірі госпіталізований на гематологічне ліжко ОДКЛ з діагнозом «ідіопатична тромбоцитопенічна пурпура». За час лікування помітного клінічного ефекту не настало, бо спостерігалися регулярні рецидиви шкірних геморагічних висипів.
Результати дослідження. У гемограмі наростає анемія (Нb 80–50 г/л, Е 2,7–2,0–1,7 ´ 10¹²/л), лейкопенія (8,4–5,2–4,0–2,3); лейкограма: гіпо-, анеозинофілія, нейтропенія, лімфопенія), тромбоцитопенія (9–14 %о); ШОЕ 20–30–43–70 мм/год. Гіперкоагулабельність крові.
Мієлограма: стернальний пунктат гіпоклітинний. Мієлоїдний паросток з ознаками помірного дизмієлопоезу (гіпергрануляція, асинхронія дозрівання), виявлено блок дозрівання нейтрофільного паростка на рівні сегментоядерних нейтрофілів.  Дизеритропоез із порушенням дозрівання  еритрону. Мегакаріоцити поодинокі з ознаками диспоезу (зменшення розмірів, гіполобуляція). Підвищений вміст гістіоцитарних елементів без ознак гемофагоцитозу. Підвищений вміст плазматичних клітин. 
Лікування посиндромне. Хлопчик готувався до алогенної трансплантації кісткового мозку. При наростанні геморагічного синдрому (носові, шлунково-кишкові кровотечі, крововилив у речовину мозку) хлопчик помер.
Дівчинка С., 15 років. Діагноз клінічний: мієлодиспластичний синдром із надлишком бластів. Реактивний гепатит.
Надійшла зі скаргами на виражену загальну слабкість, головні болі, запаморочення, періодично втрата свідомості, нудота, блювота, болі в м’язах гомілки. Вищезазначені симптоми турбують дівчинку впродовж двох тижнів. Народилася доношеною, третя дитина в сім’ї. Щеплення за віком. Не хворіла. Спадковість не обтяжена. При надходженні загальний стан тяжкий за рахунок симптомів анемічної гіпоксії та сидеропенії. Основні функції серцево-судинної системи в спокої не порушені, функціональний систолічний шум у ділянці серця над усіма точками. Печінка виступає на 2 см нижче краю реберної дуги, край гладкий, еластичний неболючий. Селезінка виступає на 1 см нижче краю реберної дуги, край гладкий, неболючий. При обстеженні периферичні вузли при пальпації не збільшені. Аналіз крові: Нb 50–62–90–78 г/л; Е 1,7–1,5–1–2,2–2,3 ´ 10¹²/л; Л 20,6–28,4–20,6–5,7–2,3–19,2–14,7. Анеозинофілія; промієлоцити — 1 %. Юні 1–2–1–2 %. Бластні клітини 14–15–0–21 %, п/я 23–13–9–12. Лімф. 12–18–11–14. Тромбоцити 73–72–69–71. Нормоцити 2/100–6/100–9/100–4/100. Виражений анізо-, пойкілоцитоз, гіпохромія еритроцитів. ШОЕ 47–32–22–12 мм/год. Азотові шлаки, показники обміну білірубіну в сироватці крові — у межах нормальних величин. Гіпокоагулабельність крові; електроліти сироватки крові — у межах нормальних величин. Обстеження на CMV, EBV-інфекції, токсоплазмоз, хламідійну, мікоплазмову інфекції, гепатити В і С методом імуноферментного аналізу й полімеразно-ланцюгової реакції — негативні. В аналізі сечі — загальні показники в межах норми. ЕКГ (у динаміці): ритм синусовий, регулярний, нормокардія, гіпоксія міокарда. УЗО органів черевної порожнини й нирок: печінка збільшена на 2 см, периваскулярна інфільтрація паренхіми, структура однорідна. Судинний рисунок не змінений, хід судин звичайний. Селезінка збільшена в розмірах, структура не змінена. Печінкові й селезінкова вени не змінені. Ехоструктура і розміри підшлункової залози і нирок не змінені. Мієлограма: стернальний пунктат гіперпластичний, представлений усіма паростками гемопоезу. Бластна трансформація за рахунок еритробластів з ознаками анаплазії. Гранулоцитарний паросток редукований, представлений поодинокими клітинами, переважно зрілими елементами. Еритропоез за змішаним типом представлений проеритроцитами та нормоцитами. Мегакаріоцити у зменшеній кількості, діяльні. Мієлопроліферативне клональне захворювання типу МДС з надлишком бластів (RAEb-Е) (мієлобластів).
У перебігу захворювання домінував геморагічний синдром, який і став безпосередньою причиною смерті на 10-й день з часу госпіталізації. Лікування посиндромне. Від можливої алогенної трансплантації  кісткового мозку батьки відмовилися.
Отже, наведені клінічні випадки мієлодиспластичного синдрому представлені у двох випадках гіпоцелюлярною формою і в одному — з надлишком бластів. Результати консервативного лікування на сьогодні є неефективними. Порівнюючи перебіг захворювання в людей зрілого віку й дітей, можна констатувати, що в останніх захворювання має тяжчий перебіг, відсутня ремісія і значно менша тривалість життя з часу маніфестації.