Международный эндокринологический журнал 2(20) 2009

Введение
Результатами многих исследований у подростков с гипоталамическим синдромом пубертатного периода (ГСПП) доказана повышенная секреция адренокортикотропного гормона (АКТГ) аденогипофизом и глюкокортикоидов корой надпочечников [3, 9]. При этом у 66,1 % обследованных больных наблюдалось нарушение естественного суточного ритма секреции кортизола [3]. Метаболизм кортизола редко оценивается у пациентов с ожирением [4]. Однако последние работы указывают на важную роль метаболизма кортизола в патогенезе процесса заболевания человека [1, 2, 8, 12].
Данные различных авторов по изучению метаболизма кортизола при ожирении противоречивы. Остается неясной причина подавления 11b-гидроксистероиддегидрогеназы 1-го типа (11b-ГСД1), единственной изоформы, подавляемой в адипоцитах [16]. В некоторых работах указывается на роль инсулина в снижении активности 11b-ГСД1. Обсуждается вопрос о первичной роли 11b-ГСД1 в патогенезе инсулиновой резистентности и центрального ожирения [12]. Отмечено увеличение активности 11b-ГСД1 с возрастом и уменьшение ее у юношей при ожирении [7]. В течение многих лет эндокринологи отмечают поразительное сходство между заболеванием, связанным с метаболическим синдромом, и синдромом Иценко — Кушинга (СИК) [11]. В некоторых случаях авторы диагностируют СИК гипофизарного генеза без клинических признаков гиперкортицизма при наличии дефекта периферической конверсии кортизона в кортизол [5, 14]. Данные об эндокринном статусе в литературе по «субклиническому Кушинг-синдрому» достаточно разноречивы [1, 10, 13]. Процент прогрессирования в явный Кушинг-синдром неясен, и определения четких диагностических критериев этого синдрома в настоящий момент в литературе нет, как не выяснен и предел, свыше которого автономная секреция кортизола вызывает патологию [6, 13, 15]. Хроматографические методы анализа наряду с качественным и количественным анализом индивидуальных компонентов позволяют получать стероидные профили крови и мочи, являющиеся наиболее ценными диагностическими тестами для заболеваний, связанных с нарушением синтеза и метаболизма стероидных гормонов [1, 2, 15].
Материалы и методы
Обследованы 87 юношей в возрасте от 15 до 23 лет (средний возраст 19,1 ± 0,5 года), которые были разделены на 2 группы: 39 юношей с избыточной массой тела — ИМТ 27,5 ± 0,2 кг/м2 (группа 1) и 48 юношей с ожирением — ИМТ 33,6 ± 0,4 кг/м2 (группа 2). Контрольную группу составили 22 здоровых юноши в возрасте от 16 до 23 лет (средний возраст — 20,2 ± 6,5 года) с нормальными массой тела и цифрами артериального давления. Определяли в сыворотке крови: адренокортикотропный гормон, лютеинизирующий гормон (ЛГ), фолликулостимулирующий гормон (ФСГ), эстрадиол (Э2), тестостерон (Т), дегидроэпиандростерон-сульфат (ДЭА-С), ∆4-андростендион (А-4), глобулин, связывающий половые гормоны (ГСПГ), лептин, инсулиноподобный фактор роста 1 (ИФР-1), соматотропный гормон (СТГ), инсулин и С-пептид натощак (ИНС-1 и СП-1) и через 2 часа после пероральной нагрузки с 75 г глюкозы (ИНС-2 и СП-2) методом иммуноферментного анализа (ИФА). Радиоиммунологическим методом определяли уровни в крови альдостерона и активность ренина плазмы (АРП). Методом обращенно-фазовой высокоэффективной жидкостной хроматографии (ОФ ВЭЖХ) определяли в крови уровни кортизола (F), кортизона (Е), кортикостерона (В), 11-дезоксикортикостерона (DOC), 11-дезоксикортизола (S), а также экскрецию свободного кортизола (UFF) и свободного кортизона (UFE) с мочой.
Пробу с дексаметазоном (2 мг в течение 3 дней) оценивали по данным ИФА и ОФ ВЭЖХ с определением в крови уровней кортизола, АКТГ, промежуточных продуктов стероидогенеза (В, DOC и S), экскреции UFF и UFE с мочой.

Статистическая обработка данных осуществлялась с использованием программной системы Statistica for Windows (версия 5.5). Сравнение средних значений количественных показателей осуществлялось c использованием непараметрических методов (критерия Манна — Уитни).
Результаты и их обсуждение
У юношей с избыточной массой тела и ожирением установлены гиперинсулинемия (ГИ), инсулинорезистентность (ИР) и гиперлептинемия (ГЛ), сопровождающиеся снижением уровня ГСПГ (табл. 1). Уровни в крови инсулина и С-пептида натощак и после нагрузки глюкозой, лептина и ГСПГ достоверно не отличались у юношей 1-й и 2-й группы. У обследованных юношей отмечено также повышение в крови уровней АКТГ, альдостерона, кортикостерона,
D4-андростендиона, ДЭА-С и снижение уровня тестостерона по сравнению с контрольной группой (табл. 1, 2). Установлена положительная корреляционная связь индекса ЛГ/ФСГ с уровнем в крови андростендиона (р = 0,014, r = 0,85) и ЛГ с уровнем тестостерона (р = 0,02, r = 0,58), что указывает на взаимосвязь функционального состояния системы «аденогипофиз — гонады». Положительная корреляционная связь АРП с альдостероном (р = 0,03,
r = 0,41) свидетельствует о влиянии активности системы «ренин — альдостерон» на минералокортикоидную функцию коры надпочечников у данных больных.

У юношей с ожирением в отличие от юношей с избыточной массой тела установлено повышение уровней в крови кортизола, эстрадиола, 11-дезоксикортикостерона и АРП, увеличение экскреции UFE с мочой (табл. 1, 2). Таким образом, у юношей с ожирением отмечено увеличение глюкокортикоидной и минералокортикоидной функции коры надпочечников, активация системы «ренин — альдостерон». Увеличение экскреции с мочой UFE и снижение соотношения UFF/UFE, отмеченное у 75 % юношей с ожирением, указывает на недостаточность 11b-ГСД1. Отрицательная корреляционная связь ИНС-2 с F/Е (р = 0,049, r = –0,48) и СП с индексом UFF/UFE (р = 0,038, r = –0,35), положительная корреляционная связь СП-2 с UFE (р = 0,02, r = 0,75) свидетельствуют о роли ГИ и ИР в снижении активности 11b-ГСД1 у юношей с ожирением. Положительная корреляционная связь ИФР-1 с индексом F/E (p = 0,02, r = 0,61), ИФР-1 с индексом UFF/UFE (р = 0,04, r = 0,47) и отрицательная корреляционная связь СТГ с индексом UFF/UFE (р = 0,047, r = –0,42) свидетельствуют о связи ростовых факторов (СТГ и ИФР-1) с индексом UFF/UFE, а следовательно, и с активностью
11b-ГСД1 у юношей с ожирением.
У 11,5 % юношей установлены лабораторные критерии органического гиперкортицизма, характерные для субклинической формы СИК. У данных юношей отмечено увеличение уровней в крови кортизола, кортикостерона, 11-дезоксикортикостерона и 11-дезоксикортизола, экскреции с мочой UFF и UFE, индексов F/E в крови и UFF/UFE в моче (табл. 2). При проведении пробы с дексаметазоном установлено снижение менее чем на 40 % экскреции с мочой UFF, UFE и уровней в крови В и S. У юношей с субклинической формой СИК, с одной стороны, отмечена положительная корреляция ИНС-1 с UFE (р = 0,04, r = 0,83), а с другой — установлено увеличение индекса UFF/UFE, что дает возможность предположить, что у них усиленное превращение кортизона в кортизол в жировой ткани преобладает над снижением активности 11b-ГСД1.
Уменьшение в крови уровня тестостерона установлено у юношей как с избыточной массой тела, так и с ожирением (табл. 1). Отрицательная корреляционная связь ИНС-2 с ЛГ (р = 0,04, r = –0,82), ИНС-1 с тестостероном (р = 0,03, r = –0,45) и лептина с тестостероном (р = 0,04, r = –0,62) свидетельствует о влиянии гонадотропной функции аденогипофиза, гиперинсулинемии и гиперлептинемии на уровень в крови тестостерона у юношей с ожирением.
Увеличение в крови уровня эстрадиола до 57,5 ± 6,16 пмоль/мл, р < 0,001, отрицательная корреляционная связь ГСПГ c эстрадиолом (р = 0,02, r = –0,63) и положительная корреляционная связь лептина с эстрадиолом (р = 0,001, r = –0,42) указывают на связь метаболических нарушений с уровнем эстрадиола у юношей с ожирением.
Выводы
1. Увеличение глюкокортикоидной функции коры надпочечников с повышением уровня в крови кортизола установлено у юношей с ожирением. Индексы кортизол/кортизон крови и свободный кортизол/свободный кортизон мочи у юношей с избыточной массой тела и ожирением не отличались от соответствующих показателей у здоровых.
2. Увеличение минералокортикоидной функции коры надпочечников с повышением уровней в крови кортикостерона, 11-дезоксикортикостерона и альдостерона установлено у юношей с ожирением и связано с увеличением уровней адренокортикотропного гормона и активности ренина плазмы крови.
3. У юношей с избыточной массой тела установлены увеличение уровней в крови кортикостерона и альдостерона и положительная корреляционная связь активности ренина плазмы с альдостероном.
4. Установлено повышение уровня в крови андростендиона у юношей с избыточной массой тела и ожирением и положительная корреляционная связь увеличения данного гормона с индексом
ЛГ/ФСГ.
5. У юношей с субклинической формой синдрома Иценко — Кушинга установлено увеличение уровней в крови кортизола, кортикостерона, 11-дезоксикортикостерона, 11-дезоксикортизола, экскреции с мочой свободного кортизола и свободного кортизона, индексов кортизол/кортизон крови и свободный кортизол/свободный кортизон мочи по сравнению с соответствующими показателями у здоровых.
6. У юношей с различной степенью ожирения установлена гиперинсулинемия, инсулинорезистентность и гиперлептинемия, сопровождающиеся снижением уровня глобулина, связывающего половые гормоны.
7. Установлена роль гиперинсулинемии, инсулинорезистентности и ростовых факторов (соматотропного гормона и инсулиноподобного фактора роста 1) в увеличении экскреции свободного кортизона с мочой, что указывает на снижение активности 11b-гидроксистероиддегидрогеназы 1-го типа у юношей с ожирением.
8. У юношей с различной степенью ожирения отмечено снижение в крови уровня тестостерона по сравнению со здоровыми. Отрицательная корреляционная связь лептина с тестостероном свидетельствует о влиянии гиперлептинемии на уровень тестостерона у юношей с ожирением.
9. Отрицательная корреляционная связь глобулина, связывающего половые гормоны, c эстрадиолом и положительная корреляционная связь лептина с эстрадиолом указывают на связь метаболических нарушений с уровнем эстрадиола у юношей с ожирением.