Международный эндокринологический журнал 2(20) 2009

Поширеність цукрового діабету (ЦД) у світі з кожним роком зростає. Згідно зі статистичними даними, в Україні у 2008 році зареєстровано понад 1 млн пацієнтів. Реальна їх кількість становить понад 1,5 млн. Із них 85–90 % — пацієнти із 2-м типом ЦД. За даними різних дослідників, 20–88 % цих пацієнтів мають неалкогольний стеатогепатит (НАСГ).
Тривала гіперглікемія, інсулінорезистентність, декомпенсація діабету, адинамія призводять до ураження гепатобіліарної системи з порушенням функціонального стану паренхіматозних клітин, жовчоутворювальної функції, що супроводжується, особливо у пацієнтів з ожирінням, розвитком неалкогольного стеатогепатиту. Цей стан у діабетології відомий як діабетична гепатопатія.
Термін «неалкогольний стеатогепатит» уперше використали Ludwig та співавт. у 1980 році, описуючи клінічні особливості захворювання печінки неалкогольної етіології, при якому були виявлені основні патоморфологічні ознаки, характерні для алкогольної хвороби печінки. Було виділено два основні діагностичні критерії: ознаки жирової ­дистрофії з лобулярним гепатитом та відсутність алкоголізму в анамнезі. Першочерговий опис цього стану й ­сьогодні залишається доцільним, оскільки неалкогольне, але подібне ураження печінки проходить ряд стадій: від простого стеатозу до стеатогепатиту, фіброзу та надалі до цирозу. На сьогодні неалкогольний стеатогепатит розглядають як самостійне нозологічне захворювання.
Згідно з визначенням E.M. Brunt (2004), неалкогольний стеатогепатит характеризують як поліетіологічний, дифузний, запальний та дисметаболічний процес, який триває понад 6 місяців і передбачає гістіолімфолейкоцитарну інфільтрацію печінкових часточок, гіперплазію перисинусоїдальних зірчастих клітин, жирову дистрофію гепатоцитів та фіброз зі збереженням архітектоніки печінки [16].
З біохімічного погляду накопичення жиру в цитоплазмі гепатоцитів відбувається, коли швидкість утворення в печінці тригліцеридів перевищує швидкість їх утилізації (ліполіз тригліцеридів та наступне окислення жирних кислот, включення тригліцеридів у пре-b-ліпопротеїди і їх секреція в кров’яне русло). Жирова інфільтрація закономірно виникає при декомпенсації цукрового діабету, ожирінні, при дефіциті ліпотропних речовин, що зумовлені екзокринною недостатністю підшлункової залози. Одним із частих порушень жирового обміну із надлишковим поширенням жиру та накопиченням його у тканинах є кетоз — підвищене утворення кетонових тіл у результаті порушеного метаболізму та накопичення їх у тканинах при декомпенсованому цукровому діабеті 2-го типу. Жирова дистрофія печінки часто поєднується з дискінезіями жовчного міхура, особливо за наявності жовчнокам’яної хвороби.
При цукровому діабеті розвивається первинний НАСГ. Основними патогенетичними ланками розвитку НАСГ при цукровому діабеті 2-го типу є інсулінорезистентність та дисліпопротеїнемія. Інсулін активує синтез вільних жирних кислот (ВЖК) та тригліцеридів, знижує швидкість b-окислення ВЖК у печінці, що призводить до відкладення в печінці тригліцеридів. Це спричинює розвиток інсулінорезистентності печінки та подальшого депонування жиру в печінці [1, 5, 6, 13].
Парентеральне введення інсуліну під час тривалого перитонеального гемодіалізу пацієнтам із цукровим діабетом призводить до стеатозу та стеатогепатиту в субкапсулярних ділянках печінки [21]. Це підтверджує факт, що інсулін може відігравати певну роль у розвитку НАСГ. При супутньому ожирінні уміст жирних кислот вищий не тільки в жировій тканині, але й у крові, крім того, ці пацієнти резистентні до інсуліну [15, 17, 18]. Рівень інсуліну при ожирінні може бути нормальним або підвищеним, але інсулін пригнічує виведення ВЖК із печінки. Відповідно, підвищений рівень інсуліну сприяє накопиченню в печінці ВЖК. ВЖК хімічно дуже активні й ушкоджують біологічні мембрани [19]. Накопичення ВЖК у гепатоцитах може викликати набухання мітохондрій, підвищену схильність до руйнування та посилення мембранної проникності.
На сьогодні відомі два типи морфологічної картини стеатозу. Частіше зустрічається макровезикулярне ожиріння печінки, для якого характерна наявність у гепатоциті однієї великої вакуолі жиру, яка відтісняє ядро на периферію клітини. Рідше зустрічається мікровезикулярне ожиріння, для якого характерна наявність багатьох дрібних вакуолей жиру навколо ядра гепатоцита; ядро при цьому типі зберігає центральне положення у клітині. У ряді випадків паралельно зустрічаються ознаки обох типів ожиріння. Клінічний досвід дозволяє говорити про той факт, що обидва типи ожиріння впливають на перебіг хронічних захворювань печінки [9].
Прогноз при неускладненій жировій дистрофії сприятливий. Через декілька тижнів після усунення причин патологічне відкладення жиру в печінці зникає. Різко виражена жирова дистрофія печінки знижує опірність пацієнтів до інфекційних захворювань, наркозу. При подальшій дії гепатотоксичних факторів (гіперліпідемія, гіперглікемія, інсулінорезистентність) можливе прогресування запальних змін із розвитком НАСГ та мікронодулярного цирозу печінки. Частота прогресування запальних змін і фіброзу печінки протягом 4 років, за даними різних авторів, коливається від 5 до 38 %, розвиток цирозу печінки спостерігався в 0–15 %. Результати п’яти досліджень, що охоплювали 10-літній період спостереження пацієнтів із морфологічно доведеним НАСГ, встановили прогресування фіброзу печінки й розвиток цирозу за цей проміжок часу у 20–40 % пацієнтів. Це доводить, що НАСГ є частою причиною мікронодулярного цирозу печінки [10].
НАСГ частіше зустрічається в жінок (співвідношення чоловіків та жінок, за даними різних авторів, 1 : 2, 1 : 3). Діагностується переважно у середньому та старшому віці, хоча може розвиватись у всіх вікових групах, також у дітей [20]. Клінічно НАСГ характеризується мало- або безсимптомним перебігом. Звертають на себе увагу неспецифічні клінічні симптоми: загальна слабкість, швидка втомлюваність, відчуття дискомфорту або болю у верхньому правому квадранті живота. Для більшості пацієнтів характерним є помірне збільшення печінки, що може бути чутливою при пальпації. У 75 % випадків спостерігається гепатомегалія. Ознаки портальної гіпертензії (варикозне розширення вен стравоходу), печінкової недостатності (енцефалопатія) виявляють рідко. При проведенні біохімічного аналізу крові виявляють помірне підвищення рівня АЛТ, АСТ (у 2–3 рази більші за норму) у поєднанні з незначним підвищенням рівня лужної фосфатази. Часто виявляють порушення ліпідного спектра крові; при цьому гіпербілірубінемія, зниження протромбінового індекса та рівня альбуміну зустрічаються рідко [8, 13, 14].
Жирову дистрофію печінки чітко діагностують за допомогою УЗД та комп’ютерної томографії печінки.
Жировий гепатоз є оборотною патологією, якщо усунути причину, що зумовила його розвиток, та провести необхідну медикаментозну корекцію цього стану. Важливо попередити розвиток некрозів та запалення печінки, лікування яких є значно складнішим.
Режим для пацієнтів із цукровим діабетом та НАСГ не передбачає обмеження фізичних навантажень. Фізичні вправи збільшують енергетичні затрати та сприяють зменшенню жирової дистрофії печінки. При наявності ожиріння необхідно знижувати масу тіла. Працездатність таких пацієнтів, як правило, збережена.
Призначають дієту № 9/5 з умістом білків до 100–120 г/добу, з обмеженням тваринних жирів, збагачену ліпотропними факторами (сир, гречка, вівсяна каша), вітамінами, мікроелементами, антиоксидантами.
Строгі схеми ведення пацієнтів із ЦД 2-го типу та НАСГ, на жаль, не розроблені. Основну роль має відігравати патогенетична терапія; доцільно призначати препарати, які зменшували б прояви інсулінорезистентності та оксидативного стресу.
Основні принципи терапії — це поступова корекція надмірної маси тіла (0,5–1,5 кг/міс), корекція
гіперглікемії та гіперліпідемії та призначення гепатопротекторів. Доцільно також відмінити або замінити потенційно гепатотоксичні препарати (аміодарон, глюкокортикостероїди, синтетичні естрогени, тамоксифен, тетрациклін, нестероїдні протизапальні) [1, 8].
При виборі цукрознижуючих препаратів для лікування пацієнтів із ЦД 2-го типу та НАСГ перевагу слід надавати метформіну та тіазолідиндіонам. Призначення метформіну супроводжується зниженням синтезу тригліцеридів із жирних кислот, пригніченням мітохондріального b-окислення, зниженням експресії TNF-a та транскрипційних факторів, відповідальних за синтез холестерину з ацетилкоензиму А. Крім того, відома також центральна анорексигенна дія метформіну. Приймання метформіну в адекватних дозах протягом 12 місяців на фоні зниження маси тіла знижує гіперхолестеринемію, гіпертригліцеридемію; нормалізує активність печінкових трансаміназ, сприяє зменшенню розмірів печінки, знижує гістологічну активність НАСГ. При при­-
й­манні розиглітазону та піоглітазону покращується засвоєння глюкози периферичними тканинами, знижується концентрація глюкози, інсуліну, тригліцеридів, ВЖК у крові. Призначення цих препаратів на 3–12 місяців зменшує прояви стеатозу та вираженість некрозапальних змін печінки.
Із гепатопротекторів наразі заслуговують на увагу вітчизняні препарати, які за механізмом дії, ефективністю та якістю не поступаються закордонним аналогам. Одним із таких препаратів є Антраль — препарат, синтезований у НДІ фізичної хімії АН України на основі координаційного з’єднання алюмінію та N-(2,3-диметил)-фенілантранілової кислоти та дозволений до клінічного використання ФК МОЗ України 27.01.1994 р.
Антраль є універсальним гепатопротектором, оскільки має гепатозахисну, антиоксидантну, антитоксичну, протизапальну, мембраностабілізуючу, анальгезуючу, противірусну, імуномодулюючу та ангіопротекторну дію. Механізм антиоксидантної дії Антралю зумовлений властивостями алюмінію та N-фенілантранілової кислоти, що входять до складу препарату. Антраль нейтралізує вільні радикали в крові та тканинах, активує ендогенну антиоксидантну систему організму. Препарат зменшує ступінь ураження ядерних компонентів гепатоцитів та купферівських клітин, стимулює репаративні процеси в печінці.
Антраль на відміну від більшості гепатопротекторів не має вираженої жовчогінної дії. Ця властивість дозволяє використовувати його в пацієнтів із внутрішньопечінковим холестазом, при порушеннях прохідності жовчовивідних шляхів, при видаленому жовчному міхурі [2–4, 7, 11, 12].
Метою нашої роботи було вивчення клінічної ефективності препарату Антраль у пацієнтів із ЦД 2-го типу з НАСГ.
Матеріали та методи
На базі кафедри ендокринології ЛНМУ імені Данила Галицького та ЛОЕД було обстежено 55 пацієнтів із ЦД 2-го типу та НАСГ (19 чоловіків та 36 жінок). Середній вік пацієнтів жіночої статі становив 59,37 ± 1,61 року, чоловічої — 58,89 ± 2,48 року; ІМТ пацієнтів жіночої статі — 35,84 ± 0,97, чоловічої — 32,74 ± 0,97.
Усім пацієнтам проводили клініко-лабораторні обстеження, виконували УЗД печінки та жовчного міхура до та після лікування. Проводилось визначення маркерів гепатиту В та С до початку лікування. У дослідження не включали пацієнтів, які зловживали алкоголем в анамнезі (до 50 г етанолу на тиждень для чоловіків та 30 г для жінок), із вірусними гепатитами, хронічною печінковою недостатністю, хронічною нирковою недостатністю, тяжкими захворюваннями серцево-судинної системи, органічними ураженнями кишечника, виразковою хворобою, хворобою Коновалова — Вілсона, ідіопатичним гемохроматозом, онкологічними захворюваннями. Крім того, включені пацієнти не приймали гепатопротектори та стероїдні препарати останні 6 місяців.
Всі пацієнти отримували медикаментозну цукрознижуючу терапію. Антраль призначався в дозі 0,2 г 3 рази на день через 30 хв після їди протягом 30 днів. Дози цукрознижуючих препаратів не змінювали протягом лікування гепатопротектором.

Результати та обговорення
Отримані результати лікування наведені в табл. 1, 2.
На момент включення в дослідження у пацієнтів жіночої статі виявлено такі порушення лабораторних показників: підвищення рівня АЛТ у 28 %, АСТ у 8 %, тимолової проби у 64 %, гамма-глутамінтрансферази у 31 %, ЛДГ у 28 %, загального холестерину в 75 %, холестерину ЛПНЩ у 100 %, тригліцеридів у 61 %; зниження рівня холестерину ЛПВЩ в 83 % хворих. У пацієнтів чоловічої статі виявлено такі порушення лабораторних показників: підвищення рівня загального білірубіну у 21 %, прямого білірубіну у 16 %, АЛТ у 21 %, АСТ в 11 %, тимолової проби у 47 %, гамма-глутамінтрансферази у 47 %, загального холестерину у 37 %, холестерину ЛПНЩ у 63 %, тригліцеридів у 21 %; зниження рівня холестерину ЛПВЩ у 79 % хворих.
Після проведеного курсу лікування Антралем відмічено зменшення розмірів печінки в більшості пацієнтів, відбулось регресування більшості клінічних симптомів, перш за все диспептичного (біль та тяжкість у правому підребер’ї, сухість та неприємний присмак у роті та ін.). Спостерігалось вірогідне зниження показників АСТ, АЛТ, тимолової проби, загального холестерину, глікозильованого гемоглобіну та підвищення показників холестерину ЛПВЩ у жінок. У чоловіків спостерігали вірогідне зниження показників гамма-глутамінтрансферази. Висока клінічна ефективність Антралю поєднувалась із доброю переносимістю цього препарату.
Призначення Антралю сприяє відновленню глікогенсинтетичної, білоксинтетичної та ліпотропної функції печінки, стимулює процеси тканинного дихання за рахунок активації системи цитохромів, що сприяє нормалізації енергозабезпечення та функціонування монооксигеназних систем гепатоцитів та підвищенню антитоксичної функції печінки.
Заслуговує на увагу факт покращення вуглеводного обміну після курсу Антралю: показники HbA1c знизились практично на 1 % у жінок та 0,5 % у чоловіків, що свідчить про зростання чутливості до інсуліну. Враховуючи те, що інсулін здійснює свій біологічний ефект через специфічний мембранний рецептор, активація якого залежить від стану фосфоліпідного шару мембрани, можна зробити висновок, що призначення антралю сприяє зменшенню інсулінорезистентності завдяки стабілізації фосфоліпідного шару клітинних мембран.
Висновки
1. Пацієнти із ЦД 2-го типу та абдомінальним ожирінням мають вищий ризик розвитку НАСГ, ніж у середньому в популяції.
2. При виборі цукрознижуючої терапії пацієнтам із ЦД 2-го типу та НАСГ перевагу слід надавати препаратам групи тіазолідиндіонів та метформіну, оскільки вони зменшують прояви інсулінорезистентності.
3. Призначення Антралю дозволяє нормалізувати показники ліпідного обміну, печінкових ферментів та покращити показники вуглеводного обміну у пацієнтів із ЦД 2-го типу та НАСГ.
4. Пацієнтам із цукровим діабетом 2-го типу та НАСГ доцільно призначати курсами гепатопротектор Антраль у дозі 0,2 г 3 рази на день 1–2 місяці 2 рази на рік.
5. Крім того, доцільно призначати курсами
Антраль із профілактичною метою пацієнтам із цукровим діабетом 2-го типу та надмірною масою тіла при порушеннях дієти (нерегулярному харчуванні, зловживанні жирною та гострою їжею, алкоголем), при супутніх інфекційних захворюваннях, при регулярному прийманні протизапальних, антибактеріальних та інших гепатотоксичних лікарських засобів.