Международный эндокринологический журнал 2(20) 2009

В США в зависимости от диагностических критериев ежегодно насчитывается от 135 000 до 200 000 женщин с гестационным сахарным диабетом (ГСД). К этой цифре следует прибавить и количество беременных, у которых сахарный диабет 1-го или 2-го типа был диагностирован еще до беременности. Распространенность сахарного диабета 2-го типа значительно увеличилась (на 33 %), одновременно повышается риск его развития у женщины при ожирении [1] и развития ожирения у детей, рожденных женщинами с диабетом [2].
Значительную роль в усилении позиций медикаментозной терапии ГСД сыграли два фактора: первый — признание того, что ГСД является отличительной чертой сахарного диабета на ранних стадиях, второй — наличие достоверных данных о влиянии метаболического синдрома на состояние здоровья пациентов, а также его присутствие у 20–50 % женщин с ГСД в анамнезе. В данной статье рассматриваются варианты терапевтической тактики и обращается особое внимание на такие схемы применения пероральных сахароснижающих препаратов (преимущественно глибурида), которые позволяют предупредить развитие неотложных диабетических состояний (гипогликемия, гипергликемия и т.д.) у беременных женщин с ГСД и/или сахарным диабетом 2-го типа.

Фундаментальные положения
активной сахароснижающей терапии
Целью проведения активной сахароснижающей терапии является достижение оптимальных уровней глюкозы в крови. Эффективность интенсивной терапии доказана на небеременных пациентах в двух выдающихся исследованиях (The Diabetes Control and Complications trial [3, 4] — проводилось на пациентах с сахарным диабетом 1-го типа и UKPDS — проводилось на пациентах с сахарным диабетом 2-го типа [5]). Независимо от типа диабета интенсивный подход к терапии этого заболевания заключается в следующем:
— самостоятельное мониторирование пациентами уровня глюкозы, что позволяет им почувствовать ответственность за контроль собственного уровня глюкозы, а также выявляет временную и дозозависимую связь между приемом лекарственного средства и уровнем сахара в крови. Предыдущие подходы к оценке уровня гликемии у беременных, суть которых состояла в определении уровня гликозилированного гемоглобина через каждые 8–10 недель, не оправдали надежд на получение информации, необходимой для оптимизации исхода беременности у пациенток с сахарным диабетом;
— диетические рекомендации. Основой лечения всех видов диабета является строгое соблюдение диеты. В питание следует вводить небольшое количество углеводов (~40 %), а при разработке диеты необходимо добиваться достижения и поддержания рекомендуемого уровня глюкозы [6];
— строгие критерии для проведения медикаментозной терапии;
— участие врачей нескольких профилей в лечении больных сахарным диабетом.
В ходе крупного проспективного исследования [7] нами показано, что влияние интенсивной терапии на перинатальный исход в сравнении с подходом к лечению ГСД, который использовался ранее, сопоставимо с данными в общей популяции. Независимо от конкретной лечебной тактики и типа диабета самостоятельное мониторирование уровня глюкозы пациентами позволяет получить точные данные об уровне сахара в крови, что является основой для успешного проведения активной сахароснижающей терапии. Контроль уровня глюкозы в капиллярной крови позволяет корректно подбирать дозу и время введения инсулина, и пациенты, как правило, с пониманием и готовностью относятся к самостоятельному мониторированию гликемии. Расовая или этническая принадлежность пациенток не является достоверным прогностическим фактором эффективности лечения [8, 11].
Вышеизложенные данные в совокупности дают возможность вовремя выявить успехи и неудачи в лечении. Самоконтроль уровня гликемии и интенсивная терапия способствовали достижению контроля гликемии и улучшению перинатальных исходов у беременных при более низкой стоимости по сравнению с обычной терапией. Применение аналогов инсулина (чаще всего лиспро) и пероральных сахароснижающих препаратов (чаще всего глибурида) оказало значительное влияние на тактику ведения беременных с диабетом и позволило добиться того, что перинатальные исходы у женщин-диабетиков стали сравнимыми с таковыми в общей популяции.

Цели медикаментозной терапии
Целевые уровни гликемии, которых возможно достичь при активной сахароснижающей терапии, позволяют предотвратить микро- и макрососудистые осложнения у небеременных больных сахарным диабетом. Однако пороговые значения целевого уровня гликемии выше, чем уровень содержания глюкозы в крови в норме у здоровой небеременной женщины [12, 13]. Следовательно, с целью оптимизации исходов у беременных и небеременных женщин с диабетом необходимо различать нормальный и рекомендуемый уровни гликемии [14, 15].
Независимо от тактики лечения первичной целью является достижение рекомендуемых уровней гликемии, благодаря чему снижается вероятность развития неотложных состояний у пациентов (гипогликемии, гипергликемии, кетозов) и улучшается перинатальный исход. Мы ориентируемся на следующие целевые уровни гликемии во время беременности:
— средний уровень глюкозы в крови — 90–105 мг/дл;
— уровень глюкозы натощак — 60–90 мг/дл;
— препрандиальный уровень глюкозы в крови — 80–95 мг/дл;
— уровень глюкозы в крови через 2 часа после еды — < 105 мг/дл.
Как определить, что диета уже не помогает поддерживать необходимый уровень гликемии и нужно пе­рейти к медикаментозной коррекции уровня глюкозы? В этом вопросе не было найдено консенсуса и нет достоверных данных, чтобы сформулировать ответ на этот вопрос. Авторитетные организации приводят различные данные о тяжести состояния, при котором требуется назначение глибурида или инсулина. Одни рекомендуют начинать терапию уже при уровне гликемии 95 мг/дл [15, 17], мотивируя тем, что это способствует снижению вероятности развития крупного плода (большой гестационный возраст — LGA (large-for-gestational-age)) и макросомии, а другие рекомендуют начинать терапию при уровне глюкозы ≥ 105 мг/дл [14, 15].
Однако все организации рекомендуют начинать медикаментозную коррекцию уровня гликемии, если уровень глюкозы в крови через 2 часа после еды составляет ≥ 120 мг/дл или через 1 час после
еды ≥ 140 мг/дл. Согласно данным критериям, около 30–50 % женщин с ГСД необходимо назначать лечение, если вышеуказанные параметры не корригируются диетой.
По данным исследования, в котором оценивалось время, необходимое для достижения рекомендуемых уровней гликемии только при помощи коррекции диеты за 4-недельный период, у 70 % пациентов с уровнем глюкозы натощак < 95 мг/дл рекомендуемый уровень гликемии был достигнут за 2 недели. В дальнейшем значительных изменений в их состоянии не наблюдалось. Более того, частота развития крупного плода не зависит от тактики лечения (коррекция диеты или применение инсулина). Напротив, у большинства пациентов с уровнем глюкозы > 95 мг/дл не удалось достичь желаемых уровней гликемии на протяжении 4 недель исследования, а частота развития крупного плода в этой группе оказалась в 3 раза выше у тех пациенток, которые придерживались диетических рекомендаций. Следовательно, вполне обоснованной является рекомендация начинать проведение медикаментозной терапии при уровне глюкозы натощак
> 95 мг/дл, особенно если учесть высокую распространенность ожирения среди пациенток с ГСД.
Что же касается тех пациенток, у которых уровень глюкозы натощак < 95 мг/дл, то, возможно, правильной тактикой будет сначала 2–3-недельная диетотерапия, а при отсутствии желаемых результатов — медикаментозная коррекция гликемии. Необходимо помнить, что примерно у 30 % пациенток потребуется назначение лекарственных препаратов, так как диетотерапия у них не дает желаемых результатов [18]. Если медикаментозное лечение начать не вовремя, а позже, то возможно развитие фетальной гиперинсулинемии, что является ключевым патофизиологическим критерием развития диабетических осложнений у беременной и плода: рост уровня госпитализаций в отделение интенсивной терапии новорожденных; метаболические, гематологические и дыхательные расстройства у плода; ускоренная прибавка массы тела плода; родовые травмы плода; повреждения родовых путей матери в родах; необходимость проведения кесарева сечения; высокая вероятность мертворождения. Кроме того, у женщин с диабетом 1-го и 2-го типа повышается вероятность рождения ребенка с различными врожденными уродствами. С другой стороны, преждевременное начало медикаментозной терапии у женщин, которые могли бы достичь рекомендуемых уровней гликемии при помощи диеты, приводит к излишней фармакологической нагрузке на организм матери и плода. Медикаментозная коррекция является действительно обоснованной, если ГСД диагностирован после 30–33-й недели беременности, следовательно, остается мало времени для достижения необходимого уровня гликемии. Однако если ГСД диагностирован в начале третьего триместра, то у врача есть больше времени, а значит, есть больше вариантов при выборе тактики лечения.

Пероральные сахароснижающие
препараты
Пероральные сахароснижающие препараты различаются по механизму действия, в частности по влиянию на нарушенную толерантность к глюкозе. Следовательно, возможны различные подходы в лечении сахарного диабета 2-го типа и ГСД. Более того, при комбинированной терапии наблюдается улучшение влияния лекарственных средств на метаболизм глюкозы. Инсулинотерапия в отличие от пероральных сахароснижающих препаратов направлена на имитацию физиологического ответа организма на нагрузку глюкозой.
Пероральные сахароснижающие препараты — единственно возможная медикаментозная альтернатива инсулину в период беременности: их прием достаточно прост и не связан с применением инвазивных методов. С тех пор как в 2000 году были получены результаты оригинального исследования [20], большинство экспертов и авторитетных организаций в США (например, Пятый международный симпозиум по ГСД и Североамериканская исследовательская группа по диабету во время беременности) одобрили применение глибурида (препарат сульфонилмочевины) как альтернативы инсулинотерапии у пациенток-диабетиков во время беременности [21–29].
Введение в медицинскую практику применения нового препарата во время беременности, естественно, вызовет беспокойство относительно его безопасности для матери и плода. Достоверным доказательством безопасности глибурида для плода является тот факт, что действующее вещество препарата не проникает через плаценту [30–32]. Большинство препаратов, применяемых в период беременности, проникает через плаценту. А следовательно, даже если новый препарат проникает через плаценту, необходимо еще доказать его тератогенный эффект. Если же побочных действий на плод не отмечается, то препарат может применяться.
Глибурид не проникает через плаценту [20–22]. Наши наблюдения были подтверждены в нескольких исследованиях [33–35]. Глибурид показал свою безопасность при лечении ГСД, при этом не было выявлено его побочных действий на плод. Метформин, розиглитазон и пиоглитазон, напротив, свободно проникают через плаценту [36–38]. Мы ожидаем дальнейших доказательств отсутствия негативных влияний этих препаратов на плод. В случае с метформином, согласно ретроспективным данными о его применении у пациенток с синдромом поликистозных яичников, можно предположить, что этот препарат является безопасным. В ходе рандомизированного исследования применения метформина при ГСД (Metformine in Gestational Diabetes), проводимого в Австралии и Новой Зеландии, сравнивалось действие метформина и инсулина. В связи с отсутствием клинических исследований по применению тиазолидиндионов во время беременности их не следует назначать беременным.

Характеристика глибурида
Глибурид — наиболее широко используемый пер­оральный сахароснижающий препарат в лечении ГСД. Его применение полностью одобрено авторитетными организациями. Действующее вещество усиливает секрецию инсулина и уменьшает резистентность к нему путем снижения токсичности глюкозы. Действие препарата начинается через 4 часа после приема, длительность — 10 часов. Таким образом, после достижения целевого терапевтического уровня гликемии глибурид покрывает базальные и постпрандиальные колебания уровня глюкозы.
Стартовая доза — 2,5 мг, принимается внутрь, утром. Если целевой уровень гликемии не достигнут, следует добавить еще 2,5 мг к утренней дозе. По показаниям (через 3–7 дней лечения) можно добавить 5 мг препарата вечером. В дальнейшем, увеличивая дозу на 5 мг, можно повысить до максимальной суточной дозы — 20 мг. Если не удается достичь целевого уровня гликемии, можно дополнительно назначить инсулин длительного действия либо полностью перевести пациентку на инсулинотерапию без применения пероральных сахароснижающих препаратов (рис. 1).
В нашем первом рандомизированном исследовании в 2000 году участвовали 404 женщины в период с 11-й по 33-ю неделю одноплодной беременности, протекавшей на фоне ГСД. Уровень глюкозы натощак у них составлял 95–140 мг/дл. Согласно результатам перорального теста на толерантность к глюкозе, требовалось назначение медикаментозной терапии. Пациентки были рандомизированы на две группы: в первой группе назначался глибурид, во второй— инсулин. В первую группу была включена 201 пациентка, стартовая доза глибурида составила 2,5 мг внутрь, ее постепенно увеличивали на 5 мг до максимальной суточной дозы 20 мг. Во вторую группу вошли 203 участницы, стартовая доза инсулина у них составила 0,7 ЕД/кг подкожно 3 раза в день; еженедельно доза инсулина пересматривалась и по показаниям увеличивалась. У всех участниц исследования 7 раз в день определялся уровень глюкозы.
Между группами не было достоверных различий по гликемическим характеристикам как до начала исследования, так и в конце. У 82 % пациенток, получавших глибурид, и у 88 % пациенток, получавших инсулин, были достигнуты целевые значения уровня глюкозы крови. Однако у 8 участниц, получавших глибурид (4 %), не удалось достичь желаемого результата в третьем триместре, и поэтому их перевели на инсулинотерапию. Ни у одной пациентки не было случаев тяжелой гипогликемии. Но в группе, получавшей инсулин, отмечена достоверно более высокая доля участниц, у которых при самостоятельном мониторировании уровня глюкозы в крови от 1 до 6 % измерений показали гипогликемию (< 40 мг/дл). Между группами, принимавшими глибурид и инсулин, не выявлено различий по частоте развития преэклампсии (6 %) и по количеству случаев проведения кесарева сечения (23 и 24 %), по состоянию детей в неонатальном периоде, по доле детей, родившихся с большой для данного гестационного возраста массой тела (12 и 13 % соответственно), по доле детей с макросомией (7 и 4 %) и легочными осложнениями (8 и 6 %), по частоте гипогликемических осложнений (9 и 6 %), по уровню госпитализаций в отделение интенсивной терапии новорожденных (6 и 7 %) и по доле детей, родившихся с врожденными аномалиями (2 и 2 %).
Гипогликемия — наиболее частое осложнение при лечении глибуридом у небеременных женщин. Однако большинство пациенток с сахарным диабетом 2-го типа, принимающих данный препарат, по возрасту старше среднестатистической беременной женщины. А следовательно, вероятность развития тяжелой гипогликемии у более молодых беременных ниже. В ходе нашего исследования было выявлено, что гипогликемические эпизоды в группе применения инсулина наблюдались чаще, чем в группе приема глибурида [20]. Более того, мы провели дополнительное исследование — постоянное мониторирование уровня глюкозы в крови. В результате гипогликемические эпизоды были зарегистрированы у 63 % женщин с ГСД, получавших инсулин, и лишь у 28 % женщин с ГСД, принимавших глибурид [39]. Таким образом, несмотря на то что отдельные гипогликемические эпизоды можно выявить при лабораторном или самостоятельном мониторировании уровня глюкозы пациентом, их число будет достоверно ниже при лечении глибуридом, чем при инсулинотерапии.

Конечно же, необходимо оценивать эффективность любой новой терапевтической тактики, что позволяет разрабатывать альтернативные методы лечения пациентов. В данном случае стандартным лечением пациенток с ГСД является инсулин. Эффективность его, во-первых, определяется возможностью достижения целевых уровней гликемии, во-вторых, возможностью получения сравнимых перинатальных исходов (т.е. доля родившихся детей с большой для данного гестационного возраста массой тела или с метаболическими расстройствами). При сравнении нескольких исследований, посвященных оценке эффективности гликемического контроля, выявлено, что различные критерии целевых значений гликемии влияют на результаты исследований. Более того, даже такие факторы, как различные по этническому составу и географии популяции, объемы выборок, качество и методы измерения уровня глюкозы (самостоятельное мониторирование пациентом, определение постпрандиального, препрандиального уровня гликемии или измерение среднего уровня), также повлияют на оценку эффективности лечения. И наконец, врачебный фактор в общении пациента и врача и назначение лекарственного препарата (доза и схема лечения) также достоверно влияют на частоту отказов от применения препарата при достижении целевых уровней гликемии в контрольных группах [40]. Следовательно, нет ничего удивительного в том, что, по данным различных исследований, отмечается схожий уровень эффективности как инсулинотерапии, так и глибурида в достижении желаемых уровней гликемии, но с нежелательными перинатальными исходами в обеих группах (т.е. рождение ребенка с большей для гестационного возраста массой тела или макросомии приблизительно на уровне 30–45 %).
По данным Helmuth et al. [41] и Jacobson et al. [42], эффективность совпадает с полученной в наших исследованиях, но частота и количество побочных эффектов в их исследованиях значительно больше. В ходе рандомизированного исследования мы выявили сравнимые перинатальные исходы как при лечении глибуридом, так и при лечении инсулином.
Несколько ретроспективных и рандомизированных исследований, в которых оценивалась эффективность пероральных сахароснижающих лекарственных препаратов во время беременности, показали, что эффективность глибурида составила 80–85 %. Более того, при сравнении инсулина и глибурида было показано, что их эффективность в отношении контроля гликемии и перинатального исхода сходна [42–48].
Затем мы проанализировали связь между дозой глибурида, тяжестью ГСД и определенными факторами как со стороны матери, так и со стороны новорожденного [49]. Между тяжестью течения ГСД и дозой глибурида была выявлена прямая зависимость: чем тяжелее течение ГСД, тем большая доза глибурида требовалась. Эффективность (то есть достижение желаемого уровня контроля гликемии) глибурида уменьшалась обратно пропорционально тяжести ГСД. Однако различия между глибуридом и инсулином не зависели от этого фактора. Таким образом, достижение желаемого уровня контроля гликемии является ключевым моментом в улучшении исходов беременности при ГСД.
При сравнении стоимости лечения инсулином и глибуридом последний оказался значительно дешевле [50].
Взгляд в будущее
В будущем врачам будет доступно больше вариантов медикаментозной терапии ГСД. Возможно, список препаратов будет включать метформин и другие пероральные сахароснижающие средства, инсулин гларгин, пероральный инсулин и технологически усовершенствованную форму инсулиновой помпы, которая может прямо влиять на уровень глюкозы крови. У различных гипогликемических средств различный механизм действия. В данное статье не ставилась цель детально обсудить все семь классов пероральных сахароснижающих средств. Такие данные можно найти в других обзорах, руководствах и т.п. [51–56].
Инсулинотерапия требует ежедневных инъекций, что может привести к частичному соблюдению инструкций врача многими женщинами. Женщины некоторых развивающихся стран не могут позволить себе инсулинотерапию. И в нашем, и в других исследованиях было показано, что у женщин, как применяющих только диетотерапию для снижения уровня гликемии, так и находящихся на инсулинотерапии, наблюдается различный психологический профиль в различных этнических группах. Однако очевидным остается факт, что при выборе между ежедневными инъекциями инсулина и таблетками пациенты однозначно предпочтут прием двух таблеток в сутки, а не применение как минимум трех инъекций инсулина ежедневно.
Препараты сульфонилмочевины — единственный класс пероральных сахароснижающих средств, действие которых исследовалось в рандомизированных контролируемых исследованиях у женщин с ГСД. Однако другие препараты этой группы, возможно, более эффективны для контроля уровней гликемии. Несмотря на доказательства практически одинаковой эффективности глибурида и инсулина в поддержании желаемого уровня гликемии, необходимо отметить, что для успешного ведения беременных с ГСД важны оба параметра: и гликемический профиль матери, и перинатальный исход.
При применении глибурида должны соблюдаться принципы доказательной медицины. Два рандомизированных исследования и около 20 ретроспективных исследований представляют собой серьезную базу для оценки препарата. По критериям качества и доказательности U.S. Preventive Service Task Force препарат должен пройти 1 рандомизированное контролируемое исследование соответствующего дизайна, чтобы данные о нем рассматривались как доказательность I уровня. Эксперты-клиницисты неоднократно одобряли результаты исследований глибурида [21–29] и классифицировали их как убедительные данные того, что глибурид является безопасным и эффективным средством для лечения ГСД. Существующий перечень исследований призван поощрять нас делать назначения, основываясь на достоверных данных, а не на эмоциональных предубеждениях, особенно когда рассматривается вопрос о лечении беременных женщин с ГСД.