Международный эндокринологический журнал 2(20) 2009

Современные достижения в области клинической эндокринологии во многом изменили представления об этиологии, патогенезе и лечении некоторых заболеваний, к числу которых относится симптомокомплекс эндогенного гиперкортицизма. Раньше к клиническим вариантам этой патологии относили лишь синдром и болезнь Иценко — Кушинга, а также синдром эктопической продукции адренокортикотропного гормона (АКТГ). Современный подход к классификации эндогенного гиперкортицизма основан на разделении последнего на АКТГ-зависимые (центральные) и АКТГ-независимые формы, при этом предусмотрено использование единого термина — синдром Иценко — Кушинга [1].
Среди клинических вариантов эндогенного гиперкортицизма особое место занимает узелковая гиперплазия коры надпочечников, которая в настоящее время представлена как на страницах периодических изданий, так и во всех руководствах по клинической эндокринологии. Для ее обозначения используются такие термины, как «семейная болезнь Иценко — Кушинга», «семейный синдром Кушинга с первичным адренокортикальным аденоматозом», «первичная адренокортикальная нодулярная гиперплазия», «АКТГ-независимый синдром Кушинга» и другие.
Разноречивы представленные в литературе данные о частоте встречаемости узелковой гиперплазии коры надпочечников. Наряду с мнением о принадлежности этого заболевания к редко встречающимся указывается на большую его распространенность, что подтверждается результатами гистологических исследований после адреналэктомии [2].
Узелковую гиперплазию коры надпочечников относят к наследственным заболеваниям с аутосомно-доминантным типом передачи, хотя описаны и спорадические случаи этой патологии.
Механизм развития узелковой гиперплазии коры надпочечников окончательно не установлен, однако, согласно приведенным в литературе данным, наиболее аргументированной можно считать аутоиммунную теорию ее патогенеза [3, 4].
К особенностям указанного варианта эндогенного гиперкортицизма общепринято относить функциональную автономность коры надпочечников, выявляемую путем определения уровней кортизола и АКТГ в крови, а также экскреции с мочой 17-ОКС в условиях тестов с дексаметазоном, метапироном, кортико­тропином и кортикотропин-рилизинг-
гормоном. В то же время существует точка зрения, согласно которой морфогенез узелковой гиперплазии коры надпочечников связан с избыточной ­секрецией АКТГ [5].
По данным опубликованных исследований [6], гиперкортицизм у больных с рассматриваемым заболеванием может протекать в виде клинически манифестного и развернутого кушингоидного синдрома. Однако чаще он проявляется атипично, характеризуется определенной периодичностью и торпидностью течения с постепенным нарастанием выраженности клинической симптоматики с возрастом, что не соответствует развитию классического симптомокомплекса, наблюдаемого при болезни и синдроме Иценко — Кушинга.
Наряду с указанными особенностями трудности диагностики узелковой гиперплазии коры надпочечников во многом определяются и возможностью сочетания клинических проявлений с патологией вненадпочечникового происхождения, включающей предсердную миксому, слизистый нейрофиброматоз и врожденные изменения кожи, что соответствует синдрому Карнея [7]. В большинстве работ, представляющих этот синдром, пятнистая пигментация кожи отнесена к типичным его особенностям. Данное положение можно считать вполне закономерным, если учесть, что эта кожная аномалия рассматривается как одно из проявлений мезодермальной дисплазии, а кора надпочечников относится к органам мезодермального происхождения [8].
Помимо наличия пигментных пятен и других врожденных изменений кожи, к типичным проявлениям синдрома Карнея относятся опухоли различной локализации, что в сочетании с разнообразной неврологической симптоматикой характеризует генетически гетерогенную группу болезней, называемых факоматозами (phakos — пятно). Эти заболевания относятся к категории онкогенетических синдромов, при которых риск развития опухолей в десятки или даже сотни раз выше, чем в популя-
ции [9].
Трудности диагностики узелковой гиперплазии коры надпочечников, как и других генетически детерминированных эндокринных заболеваний, во многом связаны с тем, что в их распознавании решающее значение нередко имеет выявление у больных стигм ­дизэмбриогенеза или малых аномалий развития, на которые врачи не всегда обращают внимание. Необходимо отметить, что выявление малых аномалий развития является обязательным компонентом соматогенетического исследования как основного метода диагностики наследственных и врожденных заболеваний. При этом следует подчеркнуть, что множественный характер малых аномалий развития, когда их число (со стороны различных органов и систем) превышает 5, служит маркером патологии с генетической детермина-цией [10].
С учетом вышеизложенного можно считать, что к настоящему времени еще не накоплен достаточный опыт диагностики узелковой гиперплазии коры надпочечников. Поэтому мы сочли целесообразным и практически важным представить одно из наблюдений, длительность которого составляет 20 лет.
Больная К., 58 лет, наблюдается с 38-летнего возраста, в 1988 году обратилась в поликлинику Института проблем эндокринной патологии им. В.Я. Данилевского (ИПЭП) с жалобами на головные боли
(с детства), повышение артериального давления (АД), нерегулярные менструации, усиленный рост волос на лице, туловище и конечностях, склонность к выпадению волос на голове.
Родилась от первой беременности, в срок. Мать болеет сахарным диабетом 2-го типа, наблюдается по поводу узлового зоба. После рождения пробанда у нее был самопроизвольный аборт. Дед по линии матери умер в 65 лет от рака пищевода. Две сестры матери страдают гипертонической болезнью. У родной сестры пробанда избыточная масса тела, гипертоническая болезнь, фибромиома матки, нерезко выраженный гирсутизм.
Больная развивалась соответственно возрасту, в детстве болела детскими инфекциями, бронхоаденит в 12 лет, в 30 лет арахноэнцефалит, по поводу которого в течение нескольких лет проводила курсовое лечение. В 1997 году была оперирована по поводу злокачественной опухоли ногтевой фаланги третьего пальца левой кисти с последующей лучевой терапией, простудными заболеваниями, пневмонией. В 1999 г. оперирована по поводу варикозной болезни левой нижней конечности.
Менструации с 13 лет, установились сразу, были регулярными до 36 лет, когда появились их задержки от 14 до 20 дней.
Замужем с 20 лет. Из четырех беременностей одна закончилась нормальными родами (в 21 год), две — медицинскими абортами (в 22 года и 30 лет), одна — самопроизвольным абортом (в 27 лет). Появление гирсутизма и прибавку в весе отмечает с менархе.
У сына в подростковом возрасте диагностирован гипоталамический синдром пубертатного периода, имеются избыточный вес, стрии в области бедер и живота, страдает головными болями и артериальной гипертензией.
Объективный статус больной: рост — 155 см, масса тела — 78 кг. Андроидный тип ожирения, выраженный гирсутизм (гирсутное число 31), множественные акне на лице и груди. На коже лица и спины — множество мелких пигментных пятен типа веснушек, лицо гиперемировано. «Гусиная» кожа в области плеч, ягодиц и бедер. Выраженная мраморность кожи нижних конечностей. Гипотелоризм, верхняя диастема, высокое небо, брахидактилия пятых пальцев кистей, сандалевидные щели между первым и вторым пальцами стоп. При УЗИ органов малого таза выявлена двурогая матка, при УЗИ внутренних органов — деформация желчного пузыря, в почках — расщепление чашечно-лоханочного комплекса.
Гинекологом отмечено наличие фиброматоза матки, скудной лактореи.
Глюкозотолерантный тест в норме, холестерин — 6,14 ммоль/л, b-липопротеиды — 59 ед., НЭЖК —
550 ммоль/л, К — 4,33 ммоль/л, Na — 130 ммоль/л. Содержание в суточной моче адреналина — 58,2 мкмоль/сут, норадреналина – 145 мкмоль/сут.
Кортизол крови — 685 нм/л, пролактин — 370 мМЕ/мл,
АКТГ — 220 пг/мл, тестостерон — 1,4 пг/мл. 17-ОКС мочи — 12,4 мкмоль/сут, после малой пробы с дексаметазоном — 6,6 мкмоль/сут.
17-КС мочи до и после пробы — 57,3 и
38,2 мкмоль/сут соответственно. На ЭКГ — синусовая тахикардия, отклонение электрической оси сердца влево, замедление проводимости по правой ножке пучка Гиса.
По данным пневмосупраренографии — почки обычной формы, величины и положения, надпочечники треугольной формы, увеличены в размерах.
На рентгенограмме черепа обнаружены признаки внутричерепной гипертензии.
В результате обследования больной установлен диагноз: гипоталамический синдром с обменно-эндокринными нарушениями. В дальнейшем, на протяжении 12 лет, проводилось комплексное консервативное лечение больной, включающее верошпирон, парлодел, перитол, глюконат кальция, витамины группы В, циннаризин, гипотензивные препараты. На фоне лечения в течение первых 10 лет самочувствие больной было удовлетворительным, уровни кортизола и пролактина крови, 17-ОКС и 17-КС мочи не превышали нормы.
С 48-летнего возраста отмечены значительная прибавка массы тела, появление общей слабости, повышение уровня АД. Менопауза с 47-летнего возраста.
При обследовании в 1998 году обнаружено повышенное содержание в суточной моче 17-ОКС
(82,1 мкмоль/сут) и 17-КС (115,4 мкмоль/сут), на компьютерной томограмме правый надпочечник
35 х 19 х 50 мм, содержит округлое образование до
8,5 мм, левый надпочечник 43 х 31 х 50 мм.
Установлен диагноз: болезнь Иценко — Кушинга средней тяжести, по поводу чего произведена операция — правосторонняя адреналэктомия. Гистологическое заключение: узловая гиперплазия коркового слоя надпочечника. Рекомендован прием парлодела, анаприлина, адельфана. Улучшение самочувствия было кратковременным. Уже через 3 месяца после операции восстановился высокий уровень АД, усилились головные боли, боли в области сердца, гирсутизм, ожирение с тенденцией к прогрессированию. При обследовании больной через 11 месяцев после правосторонней адреналэктомии содержание 17-ОКС в суточной
моче составляло 77,2 мкмоль/сут, 17-КС — 83,2 мкмоль/сут. Пролактин крови — 266 мМЕ/мл,
кортизол — 389 нмоль/л. На УЗИ надпочечников левый — гипо­эхогенной структуры, линейной формы, диаметром 42 мм, правый не лоцируется. При УЗИ органов малого таза матка 52 х 75 х 79 мм, левый яичник не лоцируется из-за смещения матки, правый — 13 х 12 мм. По левому углу матки фиброматозный узел диаметром 40 мм. При УЗИ щитовидной железы выявлено ее диффузное увеличение, клинически — состояние эутиреоза.
В конце 2001 г. на рентгенограмме черепа выявлено увеличение турецкого седла: сагиттальный размер 15 мм, вертикальный — 14, контуры ровные, спинка и дно турецкого седла истончены. При магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга выявлены кистозная дегенерация гипофиза, признаки базального арахноидита, энцефалопатия, ликворная гипертензия.
На фоне ухудшения состояния больной и значительного повышения уровня АКТГ (147 пг/мл),
17-ОКС (36,1 мкмоль/сут) и 17-КС (124 мкмоль/сут)
в 2002 г. выполнена повторная МРТ головного мозга, на которой выявлена аденома гипофиза.
В связи с подозрением на гормонально активную аденому передней доли гипофиза в 2002 г. произведена операция — трансназальное удаление аденомы гипофиза. Гистологическое исследование — аденома гипофиза переходного типа. После операции наблюдалось некоторое улучшение самочувствия больной на протяжении 2 лет, после чего отмечено прогрессирование клинической симптоматики. Ниже приведены результаты лабораторных показателей, наблюдаемые после операции (по годам).
2003 г.: гликемический профиль 3,9–6,1–4,1–3,6–3,5, гликозилированный гемоглобин — 5,14 %,
АКТГ — 16,64 пг/мл, кортизол: в 8 ч — 389 нмоль/л, в 21 ч — 298 нмоль/л, после одной таблетки дексаметазона — 387 нмоль/л, экскреция с мочой 17-КС —
52,1 мкмоль/сут, пролактин — 266 мМЕ/л.
2004 г.: гликозилированный гемоглобин — 4,03 %, АКТГ — 67,94 пг/мл, кортизол — 276 нмоль/л, пролактин — 172 мМЕ/л, 17-ОКС — 9,8 мкмоль/сут,
17-КС — 26,0 мкмоль/сут, кортизол в моче — 548,8 мкг/сут (норма: 58,0–403 мкг/сут).
2005 г.: АКТГ — 76 пг/мл, кортизол —
900 нмоль/л.
МРТ головного мозга — пустое турецкое седло.
В 2006 г.: АКТГ — 114 пг/мл, 17-КС —
114,3 мкмоль/сут, 17-ОКС — 24,5 мкмоль/сут, кортизол в моче — 720 мкг/сут. По данным УЗИ отмечено увеличение размеров щитовидной железы до 16,4 см3 и D > S, ткань гипоэхогенна, неоднородна за счет чередования гидрофильных и фиброзных участков. В правой доле определяется образование размерами 5 мм с четкими границами. Ткань образования гипоэхогенна, структура неоднородна, с очагами фиброза и участками кистозной дегенерации. После большой дексаметазоновой пробы отмечено снижение указанного показателя более чем на 50 %.
Наряду с симптоматическим лечением (антигипертензивные препараты, сахароснижающие средства и др.) в 2006 г. больной был рекомендован кетоконазол по 400 мг/сутки 1 раз во время еды, который больная принимала трехмесячными курсами в 2006 и 2007 гг. Через 3 месяца после приема кетоконазола отмечено улучшение некоторых лабораторных показателей (АКТГ — 64,8 пг/мл, пролактин — 197,0 мМЕ/л, кортизол — 562 нмоль/л, 17-КС — 75,8 мкмоль/сут,
17-ОКС — 45,3 мкмоль/сут, гликозилированный гемоглобин — 5,53 %).
2007 г. (март): 17-КС — 67,4 мкмоль/сут.
2007 г. (июль): АКТГ — 88,4 пг/мл, кортизол — 940–986 нмоль/л.

В 2008 г. на фоне ухудшения самочувствия больной отмечено повышение уровня АКТГ до 206 пг/мл.
По данным МРТ головного мозга, с учетом неврологической симптоматики и анамнеза заболевания, по заключению нейрохирурга, нельзя было исключить продолжающийся рост аденомы гипофиза.
22 апреля 2008 г. выполнена повторная операция  — удаление аденомы гипофиза транссфеноидальным путем. Результаты гистологического исследования  – хромофобная аденома гипофиза. После операции (при выписке больной) отмечено снижение уровня АКТГ крови до нормы (15 ммоль/л), рекомендовано продолжить прием кетоконазола в той же дозе.
Последнее обследование больной проведено в клинике ИПЕП в сентябре 2008 г. на фоне приема кетоконазола (рис. 1, 2). Самочувствие больной стабильное, сохраняются вышеуказанные жалобы, по поводу сахарного диабета 2-го типа систематически получает сиофор (суточная доза 1500 мг), принимает симптоматические средства. Лабораторные данные: гликемический профиль 5,4–6,7–5,2–5,4–5,7–6,6 ммоль/л, гликозилированный гемоглобин — 6,1 %, кортизол —
573 нмоль/л, пролактин — 32,0 мМЕ/л, 17-КС мочи — 46,6 мкмоль/сут, 17-ОКС мочи — 22,9 мкмоль/сут.
Рекомендовано продолжить медикаментозное лечение, наблюдение эндокринолога, нейрохирурга, невропатолога и кардиолога.
Таким образом, многолетнее всестороннее обследование больной и динамическая оценка эффективности различных методов лечения (правосторонней адреналэктомии, двух этапов аденомэктомии, медикаментозной терапии) позволяют расценить представленный клинический случай как атипичную форму узелковой гиперплазии коры надпочечников, наличие которой подтверждено результатами гистологического исследования.
К особенностям описанного случая относится прежде всего АКТГ-зависимый характер гиперкортицизма, поскольку узелковую гиперплазию коры надпочечников общепринято рассматривать как автономное поражение коры надпочечников наследственного характера. Наблюдаемую у больной патогенетическую связь эндогенного гиперкортицизма с нарушением центральных механизмов подтверждает ремиссия заболевания (к сожалению, временная), а также снижение гормональных показателей, имевшее место после аденомэктомии. При этом следует отметить, что по результатам гистологических исследований наличие кортикотропиномы не подтверждено.
Клинической особенностью описанного случая является обнаружение на коже больной множественных пигментных пятен, что в сочетании с отмечаемой с детства неврологической симптоматикой укладывается в клиническую картину, свойственную факоматозам, т.е. наследственным заболеваниям, относящимся к онкогенетическим синдромам.
В нашем наблюдении онкогенетическую предрасположенность подтверждает наличие у больной злокачественной опухоли пальца кисти, наличие фибромиомы матки как у самой больной, так и у ее сестры, узловой зоб у больной и ее матери, а также отягощенный семейный анамнез по онкопатологии (дед по линии матери умер от рака пищевода).
Как отмечено выше, сочетание гиперкортицизма с пятнистой пигментацией кожи и опухолями различных органов свойственно синдрому Карнея как разновидности узелковой гиперплазии коры надпочечников, который нельзя исключить у описанной больной.
Характеризуя клинические особенности представленного случая, следует обратить внимание на появление признаков заболевания с детства, а также торпидное его течение, что не укладывается в типичный симптомокомплекс болезни и синдрома Иценко — Кушинга.
Необходимо отметить и временный характер ремиссии гиперкортицизма, наблюдаемый как после двух этапов аденомэктомии, так и после правосторонней адреналэктомии. При этом с клиническим эффектом указанных методов лечения вполне сопоставимы результаты применения кетоконазола. На фоне лечения имело место не только значительное улучшение самочувствия больной, но и нормализация уровня кортизола крови, хотя окончательные выводы об эффективности лечения не могут быть сделаны, поскольку наблюдение за больной продолжается.
Представленный случай служит также наглядным подтверждением большой диа­гностической ценности генетического подхода, каковым является соматогенетическое исследование с синдромологическим анализом.