Международный эндокринологический журнал 2(20) 2009

Великим досягненням фармакології та фармакотерапії є введення в медичну практику глюкокортикоїдних препаратів [1], що істотно підвищило терапевтичні можливості не тільки в ревматології та ендокринології, а майже в усіх галузях медицини. На сьогодні ці засоби залишаються найбільш універсальними і могутніми протизапальними та імуномодулюючими препаратами [2, 4, 7–10, 12].
1. Показання до застосування
Незважаючи на те, що лікування цими препаратами неспецифічне та ніколи не буває етіологічним, спектр показань надзвичайно широкий.
Ендокринологія: первинна і вторинна недостатність надниркових залоз, тиреоїдити (підгострий, автоімунний), автоімунний полігландулярний синдром, ендокринна офтальмопатія.
Ревматологія: ревматоїдний артрит, ревматизм (ревматична гарячка), колагенози, системні васкуліти.
Алергологія: анафілактичний шок, сироваткова хвороба, ангіоневротичний набряк, контактний та атопічний дерматити, алергійний риніт, кропив’янка, багатоформна еритема.
Пульмонологія: бронхіальна астма, тяжкий бронхообструктивний синдром, саркоїдоз та інші грануломатози, вогнищевий та дисемінований туберкульоз, респіраторний дистрес-синдром, плеврит, пневмофіброз.
Дерматологія: пухирчатка, бульозний герпетичний дерматит, псоріаз.
Гастроентерологія: виразковий коліт, хвороба Крона, глютенова ентеропатія, хронічний активний гепатит, цироз печінки.
Онкологія: рак молочної залози, злоякісні лімфоми, блювання (індуковане хіміотерапією).
Кардіологія: ендо-, міо-, перикардит.
Гематологія: гемолітична анемія, тромбоцитопенія, агранулоцитоз, лейкоз.
Неврологія: множинний склероз, поліневрит, енцефаліт, менінгіт, мала хорея, набряк мозку.
Офтальмологія: деякі алергічні та запальні процеси.
Ургентні стани: шок, трансфузійні реакції; наслідки укусів комах та змій, що загрожують життю; деякі отруєння.
Нефрологія: гломерулонефрит, нефротичний синдром.
Інфекційні хвороби: інфекційний мононуклеоз.
Трансплантологія.
2. Протипоказання до застосування
2.1. Абсолютні протипоказання:
— виразкова хвороба шлунка і дванадцятипалої кишки;
— тяжкі форми психоневрозів;
— хвороба та синдром Іценка — Кушинга;
— системні мікози;
— простий герпес рогівки.
У випадках короткочасної інтенсивної терапії за вітальними показаннями, тобто коли користь перевищує ризик ускладнень, зазначені протипоказання не беруться до уваги.
2.2. Відносні протипоказання (мається на увазі ситуація, коли без глюкокортикоїдів можна обійтись, але користь від їх застосування буде більша, ніж можливий ризик ускладнень):
— артеріальна гіпертензія;
— цукровий діабет;
— тяжкі форми серцевої недостатності;
— тяжкі форми ниркової недостатності;
— виражений остеопороз;
— вагітність;
— гострий ендокардит;
— ранній післяопераційний період (порожнинні операції, кишкові анастомози);
— активні форми туберкульозу за відсутності специфічного лікування;
— сифіліс та інші венеричні захворювання;
— гострі інфекційні процеси;
— алергічні реакції на глюкокортикоїди;
— профілактичні щеплення (8 тижнів до і 2 тижні після проведення);
— вітряна віспа;
— амебіаз;
— лімфаденіт після вакцинації БЦЖ;
— глаукома;
— тяжка міастенія;
— схильність до тромбозів;
— неспецифічний виразковий коліт (загроза перфорації та гнійної інфекції, наявність дивертикуліту).
3. Дози та схеми лікування
Дози, схеми та тривалість лікування визначаються характером і тяжкістю захворювання, гостротою процесу. Основний принцип — досягнення максимального ефекту при мінімальних дозах. Початкова добова доза, наприклад, при лейкозах еквівалентна 100 мг преднізолону; при підгострому тиреоїдиті, хронічному гепатиті — 30–40 мг; при хронічному гломерулонефриті — 40–60 мг і т. д.

3.1. Виділяють 4 види системної терапії:
1. Інтенсивна терапія (пульс-терапія) — одномоментно чи упродовж кількох днів введення великих доз, еквівалентних до 20–30 мг/кг/добу преднізолону. Застосовується при надзвичайно тяжких станах та швидкопрогресуючих процесах, наприклад, набряк Квінке, трансфузійні реакції, інтоксикації і т.п.
2. Лімітована терапія: упродовж кількох тижнів або місяців призначаються середні дози (еквівалентно 20–60 мг преднізолону на добу), згодом поступово дозу знижують до повної відміни. Показана при численних гострих, підгострих і хронічних (загострення) процесах.
3. Довготривала терапія впродовж кількох місяців, років чи всього життя. На початку лікування хворий отримує більш високі дози з поступовим зниженням, а згодом — індивідуально підібрані підтримувальні дози.
4. Альтернуюча терапія передбачає застосування невеликих чи середніх доз через день одномоментно вранці після сніданку. Це є профілактичним заходом щодо розвитку недостатності надниркових залоз та кортикостероїдної залежності. Показана при ряді хронічних захворювань (ревматоїдний артрит, бронхіальна астма та ін.) після усунення запальної та імунологічної активності.
3.2. З огляду на добовий біоритм у виділенні глюкокортикоїдів, 2/3 добової дози призначають після сніданку і 1/3 — після обіду.
3.3. Хворим, які довготривало отримують глюкокортикоїди або довічно знаходяться на замісній терапії (хвороба Аддисона) і піддаються впливу незвичайних стресових факторів, для профілактики кризу показано застосування підвищених доз (у 2–4 рази) глюкокортикоїдних препаратів швидкої дії.
3.4. Хірургічним хворим, які отримували глюкокортикоїдні препарати протягом останніх 6 місяців, профілактично слід призначити ці препарати напередодні, у день операції і в перші 2–3 післяопераційні дні (по 50–75 мг суспензії гідрокортизону внутрішньом’язово кожні 6 годин).
3.5. При введенні преднізолону внутрішньом’язово замість перорального необхідно збільшити дозу у 1,5 раза, а при введенні внутрішньовенно — у 2 рази (враховуючи біодоступність препарату).
3.6. При взаємозаміні препаратів слід ураховувати еквівалентні їх дози (табл. 1) [13].
4. Методи контролю та критерії
оцінки ефективності
Препарати приймають після їди, а при великих дозах — поєднують з антацидами, альмагелем. Необхідно систематично стежити за картиною крові, масою тіла, артеріальним тиском, вмістом цукру в крові, станом психіки, порушеннями з боку шлунково-кишкового тракту, виявляти вогнища інфекції. Дієта має бути збагачена білковими продуктами, кальцієм з обмеженням легкозасвоюваних вуглеводів, кухонної солі. Призначають препарати калію, вітаміни, особливо С, глутамінову кислоту, анаболіки. Заміна перорального введення препаратів парентеральним усуває безпосередній вплив цих препаратів на слизову оболонку травного тракту.
Критерії ефективності: нормалізація температури тіла, зменшення ШОЕ та кількості циркулюючих імунних комплексів, покращення функції органів і систем, припинення больового синдрому, зникнення запального набряку, висипки на шкірі тощо. Певні критерії ефективності оцінюються при конкретній хворобі.
5. Побічні ефекти глюкокортикоїдної терапії
«Глюкокортикоїдну терапію можна порівняти з трояндою. З одного боку, троянда прекрасна, а з іншого — її колючки можуть спричинити біль». Розуміння фармакодинаміки та фармакокінетики глюкокортикоїдів дозволяє певною мірою передбачати і своєчасно виявляти можливі побічні ефекти.
Розвиток ускладнень залежить від багатьох факторів: добової і курсової дози, тривалості і способу застосування, наявності супутніх хвороб, правильного врахування протипоказань, індивідуальної чутливості організму до конкретного препарату, що може бути генетично обумовленим, тощо. Наприклад, при концентрації альбуміну в крові нижче 2,5% частота побічних явищ, спричинених преднізолоном, подвоюється.
Перелік можливих ускладнень [8, 11]:
— Збільшення маси тіла, набряки, особливо на ногах, унаслідок затримки в організмі натрію хлориду і води, підвищення артеріального тиску.
— Можливі психічні розлади від ейфорії, безсоння, різних перепадів настрою, змін особистості і вираженої депресії до психозів, погіршення емоціональної нестабільності і психотичних тенденцій, що передували застосуванню глюкокортикоїдів.
— Порушення менструального циклу, частіше затримки менструацій, постклімактеричні кровотечі, остеопорози аж до розвитку переломів, асептичні некрози кісток, псевдоревматизм (стероїдний ревматизм), затримка росту у дітей.
— Гіперглікемія, глюкозурія аж до розвитку стероїдного діабету, який, до речі, резистентний до інсуліну.
— Відкладання жирової клітковини в ділянці обличчя («місяцеподібне обличчя») і тулуба («жировий горб»), гірсутизм, стероїдні вугрі, стероїдні атрофічні смужки, що називають одним словом «кушингоїд».
— Міастенія, особливо при застосуванні тріамцинолону.
— Пептичні виразки травного каналу, виразковий езофагіт, перфорація і кровотеча із так званих німих виразок.
— Петехії, екхімози, тромбози.
— Субкапсулярна катаракта, вузлуватий васкуліт, активація прихованих вогнищ інфекції, туберкульозу, мікозів, сповільнення загоєння ран.
— Геморагічний панкреатит, особливо при застосуванні тріамцинолону.
— Імпотенція, фурункульоз, карбункули, кандидоз.
— Підвищення внутрішньочерепного тиску з розвитком папіліту, набряку сосків зорових нервів (симптоматика псевдопухлини головного мозку).
— Від’ємний азотистий баланс у результаті катаболізму білків.
— Стероїдний панікуліт, що розвивається через 1–2 тижні після припинення застосування глюкокортикоїдів і проявляється підшкірними вузлами діаметром кілька сантиметрів, шкіра над якими нормального кольору або дещо гіперемована, супроводжується свербежем, локалізується на щоках, верхніх кінцівках, тулубі; вузли спонтанно зникають упродовж кількох місяців, залишаючи тимчасову пігментацію.
— Вегетативні розлади (безсоння, серцебиття, посилена пітливість, еритема обличчя, головний біль) можуть розвинутись і при застосуванні порівняно невеликих доз глюкокортикоїдів, вони не є небезпечними і згодом минають.
— Парентеральне введення глюкокортикоїдів може спричинити запаморочення, слабість, нудоту, задишку, токсикоемболічний синдром при введенні суспензії; через кілька секунд або хвилин після ін’єкції розвивається шокоподібний стан з акустичними галюцинаціями, а через 10–15 хв ці явища зникають. На відміну від анафілактичного шоку, немає тахікардії і зниження артеріального тиску. Однак описані смертельні випадки, особливо у хворих із тяжкими розладами кровообігу. Патогенез цього синдрому пов’язують з тим, що кришталики суспензії потрапляють у кінцеві гілочки кровоносного русла, у судини головного мозку, сітківки тощо. У таких ситуаціях рекомендують вводити адреналін, антигістамінні препарати і водні розчини глюкокортикоїдів (тільки не суспензію!).
— В окремих випадках після швидкого внутрішньовенного введення великих доз метилпреднізолону натрію сукцинату (понад 0,5 г упродовж 10 хв) може виникнути порушення серцевого ритму, і (або) циркуляторний колапс, і (або) зупинка серця.
— Якщо ж у лікарську форму глюкокортикоїда введений бензиловий спирт як консервант, то при застосуванні таких препаратів недоношеним дітям може розвинутися смертельний «синдром задухи».
Слід зазначити, що названі вище ускладнення не обов’язково розвиваються в процесі глюкокортикоїдної терапії і тим більше в такому комплексі в одного хворого. В окремих хворих на перший план виступає якесь одне чи два серйозних ускладнення, хоча не виключається можливість розвитку інших.
Для того щоб знизити ризик побічних реакцій, до початку лікування необхідно з’ясувати у хворого наявність в анамнезі таких факторів: виразкова хвороба, хронічні інфекції, цукровий діабет, остеопороз, артеріальна гіпертензія, психічні порушення та ін.
Під час довготривалої терапії слід регулярно проводити у хворого:
1. Визначення артеріального тиску і маси тіла.
2. Визначення рівня глюкози крові й аналіз толерантності до глюкози.
3. Клінічний аналіз крові і сечі.
4. Бактеріальне дослідження сечі.
5. Оглядову рентгенографію органів грудної порожнини.
6. Фіброгастродуоденоскопію.
7. Денситометричне дослідження мінеральної щільності кісткової тканини (в осіб віком понад 50 років).
Нижче наведені практичні поради з ведення хворих на остеопороз, індукований глюкокортикоїдними препаратами:
1. Боротьба з гіподинамією (ЛФК, масаж).
2. Дієта, збагачена продуктами, що містять кальцій.
3. Анаболічні стероїдні препарати.
4. Активні форми вітаміну D (оксидевіт).
5. Гормонозамісна терапія жінкам у постменопаузі (клімен, клімонорм, трисеквенс).
6. При зниженні мінеральної щільності кісткової тканини понад 5 % призначають препарати кальцію: прості солі кальцію (кальцію карбонат, хлорид, лактат), кальцитонін (міокальцик), комплекси кальцію з вітаміном D (кальцій-D3 нікомед), з вітаміном D і мікроелементами (кальцемін), препарати фтору, остеохін.
6. Тактика зниження дози та відміни препаратів
Схема відміни залежить від величини дози, тривалості лікування і характеру захворювання. Так, кількаразове введення препаратів цим і закінчується (наприклад, для купіруваня астматичного статусу). При лімітованій терапії відміняють протягом тижня (по 1 табл. на день), при довготривалому лікуванні — по 1 табл. на тиждень. Особливо обережно слід відміняти тоді, коли дійшли до дози, еквівалентної 10–15 мг преднізолону (ця доза має повний замісний ефект) — по 1/2 табл. на тиждень.
У здорових людей під час стресових ситуацій продукція глюкокортикоїдів збільшується у 5–10 разів. А після 4–5-місячного лікування у 40–50 % хворих розвиваються атрофічні зміни в корі надниркових залоз. Ось чому для таких пацієнтів становить небезпеку будь-яка стресова ситуація, у тому числі інфекція, травма, оперативне втручання. Тому відміняти глюкокортикоїдні препарати при довготривалому лікуванні необхідно обережно і поступово.
При переході на підтримуючі дози рекомендують приймати етимізол або гліцирам. Ці засоби стимулюють надниркові залози. Призначають у цей період аскорбінову кислоту, яка, згідно з нашими даними [3], також стимулює продукцію глюкокортикоїдів. Застосування кортикотропіну є недоцільним [5, 6].
Синдром відміни. За тривалої глюкокортикоїдної терапії може розвинутися характерний синдром відміни. Для легкої його форми («стероїдний псевдоревматизм») характерні: артралгія, міалгія, диспептичні явища, емоційна лабільність, головний біль, депресія, нездужання, безсоння, лущення шкіри. Ці прояви швидко купіруються при призначенні адекватних доз глюкокортикоїдних препаратів.
При тяжких формах синдрому відміни розвивається панмезенхімальна реакція з гарячковим станом і генералізацією запальних реакцій (включаючи серозити і легеневі інфільтрати), які можуть трансформуватися в панартеріїт та системний червоний вовчак. Іноді синдром відміни нагадує клінічні прояви основного захворювання.
Механізм виникнення синдрому відміни до кінця не з’ясований. Вважають, що тканини «звикають» до високого рівня глюкокортикоїдних препаратів, на відміну яких вони реагують спалахом запальних процесів (вогнищева пневмонія, активація вогнищ хронічної інфекції тощо). Індукована глюкокортикоїдами недостатність кори надниркових залоз при цьому може відігравати певну роль, але далеко не головну.
З метою профілактики синдрому відміни рекомендується знижувати дози препаратів поступово. Лікування синдрому полягає у відновленні введення глюкокортикоїдних препаратів з подальшою більш повільною їх відміною. Вибір швидкості зниження дози багато в чому залежить від конкретної клінічної ситуації, шаблонів у цьому питанні не існує.
На закінчення наводимо вислів Рh. Неnch: «Ми не повинні боятися кортикостероїдів, але повинні ставитися до них із повагою» [14].