Международный эндокринологический журнал 3(21) 2009

Глобальною медико-соціальною проблемою сучасності, епідемією неінфекційного характеру сьогодні є цукровий діабет. Він знаходиться на 3-му місці за поширеністю після серцево-судинної патології та злоякісних новоутворень. Причиною ранньої інвалідизації і смертності є судинні та неврологічні ускладнення. Цей факт вивів цукровий діабет у число пріоритетних напрямків діяльності національних систем охорони здоров’я всіх без винятку країн світу.
В основі патогенезу ускладнень цукрового діабету лежать 3 фактори ушкодження:
1. Активація поліолового й гексозамінового шляхів метаболізму глюкози.
2. Утворення кінцевих продуктів надлишкового глікування білків.
3. Перекисне окислення ліпідів — оксидативний стрес.
У розвитку діабетичної ангіопатії нижніх кінцівок бере участь каскад патологічних процесів — регіонарний ангіоспазм, патологічні зміни реологічних властивостей крові, збільшення її в’язкості, гіперліпідемія, гіперфібриногенемія, патологічна агрегація тромбоцитів. Усі вони спричинюють прогресування ішемії, розлади периферичного кровообігу й розвиток гнійно-некротичних ускладнень.
Діабетична поліневропатія є найбільш раннім і частим ускладненням цукрового діабету і разом з ангіопатією нижніх кінцівок, ушкодженням цілісності шкіри і м’яких тканин, кісток і суглобів призводить до розвитку діабетичної стопи, тобто до формування виразкових дефектів, кістково-суглобових уражень і гнійно-некротичних процесів.
Більше 50 % хворих на цукровий діабет страждають від діабетичної поліневропатії, факторами ризику розвитку якої є тривалість і тип діабету, час та тривалість значної гіперглікемії, наявність проблем із мікроциркуляцією, ожиріння, малорухливий спосіб життя, надлишкове споживання жирів та вуглеводів, алкогольна інтоксикація, куріння, генетична схильність.
Принципи комплексної терапії синдрому діабетичної стопи визначаються етіологією та патогенезом. Головною умовою профілактики та успішного лікування ускладнень є компенсація гіперглікемії. Поряд із цим сучасною тенденцією є включення в комплексну терапію цукрового діабету не тільки ефективних цукро­знижувальних засобів, але й препаратів, що зменшують оксидативний стрес, інсулінорезистентність та гіпоксію, покращують реологічні властивості крові, мають фібринолітичну активність, забезпечують організм необхідними мікроелементами, амінокислотами, гліколіпідами.
До таких препаратів відноситься Актовегін. Актовегін впливає на процеси внутрішньоклітинного метаболізму. Під впливом Актовегіну покращуються транспорт глюкози і поглинання тканинами кисню, що сприяє активації процесів аеробного окислення й збільшення енергетичного потенціалу клітини. При цьому в клітинах підвищується обмін фосфатів, збільшується лізосомальна активність, прискорюється синтез вуглеводів і білків, збільшується приплив калію, у результаті чого активуються калійзалежні ферменти, прискорюється розпад продуктів анаеробного гліколізу. Актовегін має інсуліноподібну дію, але не впливає на рецептори інсуліну в клітинах. При цьому відбувається активація ліполізу за рахунок модуляції внутрішньої активності носіїв глюкози. Крім того, Актовегін сприяє відновленню кровопостачання в зоні ішемії, що пов’язано з прискоренням васкуляризації й розвитком колатерального кровообігу, зменшенням вторинної негативної дії кисневої нестачі на стінки судин, особливо ендотелію. В умовах гіпоксії тканин цей препарат сприяє відновленню капілярної сітки за рахунок новоутворених судин. Після введення Актовегіну активується місцевий фібриноліз, підвищуються лужні резерви крові, у результаті чого зменшується її щільність. Крім того, Актовегін стимулює еритропоез, активує транспортну функцію еритроцитів, сприяє збільшенню тривалості їх життя.
Матеріал та методи дослідження
У дослідження були включені 34 пацієнти, хворі на цукровий діабет 2-го типу. Базове лікування всіх пацієнтів полягало в нормалізації рівня цукру в крові. 2/3 хворих у всіх групах отримували інсуліни відповідно до призначень ендокринологів центру, інші — пер­оральні цукрознижувальні препарати. Дослідна група (26 пацієнтів) як патогенетичну терапію отримувала Актовегін, група контролю (КГ), яка складалася з 8 пацієнтів, — базове лікування без застосування Актовегіну. Усі пацієнти були стратифіковані відповідно до класифікації PEDIS, а саме за рівнем парціального тиску кисню в тканинах нижніх кінцівок ТсРО₂. У всіх пацієнтів групи контролю ішемія була критичною:  парціальний тиск кисню в тканинах нижньої кінцівки у них був у межах 28–39 мм рт.ст., середній показник — 34,2 ±
± 3,7 мм рт.ст. У дослідній групі було виділено дві підгрупи пацієнтів з ознаками критичної ішемії. Першу групу дослідження (ГД1) склали 8 пацієнтів, у яких ТсРО₂ був у межах 11–22 мм рт.ст., середній показник — 13,4 ± 4,7 мм рт.ст., середній вік становив 61,80 ±
± 7,55 року. До другої групи дослідження (ГД2) увійшли 18 пацієнтів з ознаками ішемії, проте вона не була критичною. ТсРО₂ у них був у межах 27–42 мм рт.ст., середній показник — 35,21 ± 7,10 мм рт.ст. Середній вік становив 53,80 ± 7,49 року. У пацієнтів контрольної групи період після виявлення хвороби в середньому становив 6,89 ± 3,44 року, у ГД1 — 7,88 ± 4,01 року, у ГД2 — 6,45 ± 3,57 року. Рівень глікозильованого гемоглобіну в пацієнтів контрольної групи становив
9,20 ± 2,89 ммоль/л, у ГД1 — 9,40 ± 1,96 ммоль/л, у ГД2 — 9,01 ± 2,96 ммоль/л.

Дані щодо розподілу пацієнтів на підгрупи за класифікацією PEDIS наведено в табл. 1. Розмір виразки визначався за цифровою методикою за патентованою програмою з використанням цифрової фотокамери. У нашому варіанті Е1 — розмір виразки до 2 см, Е2 — до 4 см, Е3 — більше 4 см.
Слід зазначити, що в дослідження не ввійшли пацієнти з ознаками генералізації інфекційного процесу. Практично в усіх пацієнтів спостерігались ті чи інші ознаки невропатії. Згідно з даними табл. 1, дослідні групи пацієнтів порівнянні з контрольною групою як за віком, рівнем компенсації цукрового діабету, так і за тривалістю і стадійністю процесу.
Черезшкірне визначення парціального тиску кисню в тканинах нижньої кінцівки проводилось на апараті ТСМ 400 виробництва датської фірми «Радіометр» за стандартними методиками.
Пацієнтам як контрольної, так і дослідних груп було призначено низькомолекулярні гепарини, окрім двох хворих із другої дослідної групи, які отримували гепарин. 8 пацієнтів із КГ, 7 пацієнтів із ГД1 та 15 пацієнтів із ГД2 отримували антибіотики через наявність інфекційного процесу у виразці. Топічне (місцеве) лікування проводилося всім хворим; воно полягало в етапній некректомії, дренуванні рани та використанні протимікробних засобів (не місцева антибіотикотерапія).
Хворим із ГД1 та ГД2 призначався Актовегін за схемою: внутрішньовенно крапельно 2000 мг 1 раз на добу протягом 12 днів із подальшим пероральним прийманням Актовегіну в дозі 200 мг по 1 таблетці 3 рази на добу впродовж 45 днів.
Результати дослідження
Результати лікування оцінювалися шляхом визначення динаміки парціального тиску кисню в тканинах нижніх кінцівок. Крім того, ураховувалася динаміка глікемії, загоєння виразки та лікування інфекційного процесу. Протягом перших шести днів рівень глюкози в пацієнтів був стабілізований на позначці до 8,2 г/л. Тільки в одного хворого з ГД1 з вираженим гнійно-некротичним процесом рівень глюкози був нестабільний ще протягом 5 днів. У групі контролю початковий рівень ТсРО₂ становив 34,2 ± 3,7 мм рт.ст. Проте при чіткому патогенетичному лікуванні вже через 8 днів ТсРО₂ збільшився до 37,52 ± 4,32 мм рт.ст. Через 20 днів після початку лікування середнє значення парціального тиску становило 35,81 ± 5,22 мм рт.ст. За цей період практично в усіх хворих було ліквідоване гнійне запалення виразки і спостерігалося поступове її загоєння. Через 45 днів ТсРО₂ у хворих становив 36,01 ± 2,39 мм рт.ст. (досліджували 6 хворих із 8, які продовжували лікування в амбулаторному режимі (2 пацієнти були з інших міст)).
У дослідній групі 1 (пацієнти з критичною ішемією) показники були неоднорідні. Після початку лікування (через 8 днів) спостерігалося певне зростання ТсРО₂ — із 13,4 ± 4,7 мм рт.ст. до 19,2 ± 3,86 мм рт.ст. Із дослідження було виключено 1 хворого з причин медикаментозної реканалізації — тиск збільшився з 11 до 42 мм рт.ст. В інших 7 пацієнтів, окрім зростання парціального тиску кисню в тканинах, із моменту початку лікування відзначалося зменшення набряку кінцівок, з’явилось відчуття тепла в них. Із переходом на таблетовані форми Актовегіну нарощування позитивного ефекту спостерігалось у 3 хворих. ТсРО₂ у них продовжував зростати до 22; 21 та 23 мм рт.ст., а також спостерігався видимий клінічний ефект із боку виразки. Через 45 днів показник парціального тиску становив у всіх трьох пацієнтів 19–20 мм рт.ст. В одного хворого ТсРО₂ стабілізувався на рівні 18 мм рт.ст. і зберігався впродовж усього дослідження. Проте з боку виразки спостерігалось загоєння, порівнянне з таким у пацієнтів зі стабільно позитивною динамікою ТсРО₂. У трьох хворих ТсРО₂ поступово знижувався і через 20 та 45 днів становив 15; 14 та 11 мм рт.ст. та 12; 12 та 9 мм рт.ст. відповідно. Одному пацієнту було виконано операцію на рівні нижньої третини стегна. При патогістологічному дослідженні судин на ампутованій кінцівці виявлено виражений атеросклероз і оклюзію не тільки магістральних судин, але й судин середнього та малого діаметра. Проте на іншій кінцівці оперованого пацієнта, на якій була хронічна венозна недостатність, рівень ТсРО₂ збільшився з 25 до 34 мм рт.ст., а також зменшилася вираженість таких симптомів, як набряк, болючість.

У дослідній групі 2 (пацієнти з некритичною ішемією) показники змінювались найбільш однорідно: після 8 днів лікування рівень ТсРО₂ збільшувався з 35,21 ± 
± 7,10 мм рт.ст. до 46,09 ± 3,50 мм рт.ст. Середні показники через 20 та 45 днів становили 42,37 ± 6,22 мм рт.ст. та 41,85 ± 7,96 мм рт.ст. відповідно (на 45-й день лікування було обстежено 14 пацієнтів). У всіх хворих спостерігався позитивний ефект лікування з боку рани: відзначалася стійка динаміка загоєння виразок із нормалізацією загального стану кінцівки (зникнення набряку, нормалізація кольору та вологості, відчуття потепління тощо). При обстеженні хворих на 45-й день у 4 хворих з 14 виразки загоїлись, в інших — активно епітелізувалися.
Дані щодо ефективності лікування наведені на рис. 1.
Обговорення
Отримані результати свідчать про необхідність визначення тих чи інших схем лікування при різних стадіях синдрому діабетичної стопи. Незважаючи на незначне зростання парціального тиску кисню в тканинах нижньої кінцівки, спостерігалось суттєве суб’єктивне покращення стану та позитивний ефект з боку рани у вигляді помірно швидкого загоєння. Означені дані є результатом покращення засвоєння кисню тканинами нижніх кінцівок і впливу Актовегіну на невропатію, що проявляється відновленням кровопостачання в зоні ішемії. Це пов’язане з прискоренням васкуляризації і розвитком колатерального кровообігу, зменшенням вторинної негативної дії кисневої нестачі на стінку судин, особливо ендотелій. В умовах гіпоксії тканин Актовегін сприяє відновленню капілярної сітки за рахунок новоутворених судин. Після введення препарату активується місцевий фібриноліз, підвищуються лужні резерви крові, у результаті чого зменшується її щільність. Для більш широкого узагальнення необхідно проводити дослідження даних груп пацієнтів протягом тривалого часу для визначення стійкості означених позитивних результатів.
Висновки
Лікування Актовегіном показало свою ефективність у хворих із синдромом діабетичної стопи в групі з некритичною ішемією нижніх кінцівок, статистично вірогідно збільшивши парціальний тиск кисню в тканинах нижніх кінцівок із 35,21 ± 7,10 мм рт.ст. до 46,09 ± 3,50 мм рт.ст., що вірогідно вище (р < 0,05), ніж у групі контролю. Це, у свою чергу, сприяло швидкому загоєнню виразок порівняно з групою контролю.
У випадках критичної ішемії Актовегін необхідно застосовувати в комплексному/комбінованому лікуванні хворих поряд із хірургічною реваскуляризацією та/або фібринолітичною терапією.