Международный эндокринологический журнал 3(21) 2009

Пандемія цукрового діабету (ЦД) 2-го типу відзначається в усьому світі. В Україні ЦД 2-го типу вірогідно виявляється в 1 млн осіб, і ця кількість збільшується щорічно. До 25 % осіб не знають, що хворіють на ЦД, 0,5 млн осіб мають предіабет, тобто порушення глікемії натще (ПГН) або порушення толерантності до глюкози (ПТГ). Ці стани вже порушення норми, але ще не ЦД. Ця ситуація дуже важлива для лікарів, які повинні діяти активно для попередження захворювання. Упродовж 10 років у 50 % осіб із предіабетом розвивається явний ЦД 2-го типу, 25 % пацієнтів можуть залишитися в стадії предіабету, а 25 % — повернутися до норми (за допомогою лікаря) [1]. Оскільки поширеність діабету і його прогресування й надалі зростають, пов’язані з діабетом ускладнення і смертність стали одними з основних медико-соціальних проблем суспільства. До ускладнень належать як серцево-судинні захворювання (ССЗ) (ішемічна хвороба серця, інсульт, захворювання периферичних судин), так і мікросудинні ушкодження (ретинопатія, невропатія, мікроальбумінурія). Смертність при ЦД 2-го типу більше пов’язана із серцево-судинними захворюваннями.
Епідеміологічні дослідження підтверджують, що мікро- й макроангіопатії діабетичного походження розвиваються рано, починаючи з ПГН і ПТГ до явно вираженого ЦД [2, 3]. Рання діагностика й лікування пацієнтів із предіабетом і ЦД допоможуть зменшити або затримати розвиток ССЗ та мікросудинних уражень. Загальновідомо, що негативні наслідки підвищеного рівня глюкози виникають при рівнях глюкози, нижчих за ті, при яких виставляється діагноз діабету.
На сьогодні не існує фармакологічних стандартів лікування предіабету. Фармакологічне лікування слід обирати для пацієнтів високого ризику, які мають підвищений рівень глюкози крові, незважаючи на модифікацію стилю життя. Необхідно враховувати індивідуальну оцінку ризику та користі цього лікування. З огляду на таку значну кількість пацієнтів із предіабетом і ЦД 2-го типу питання профілактики розвитку захворювання і його ускладнень стосується не лише лікарів-ендокринологів, а й усієї медичної спільноти, насамперед сімейних лікарів і лікарів-терапевтів.
Метою ранньої терапії предіабету й ЦД є нормалізація рівня глюкози, попередження або відстрочення прогресування ЦД і профілактика мікроваскулярних ускладнень. Для пацієнтів високого ризику фармакологічне лікування може розглядатися як доповнення до змін стилю життя. До пацієнтів високого ризику слід віднести тих, у кого поєднуються ПГН, ПТГ та наявний метаболічний синдром або прогресування глікемії, ССЗ, в анамнезі гестаційний діабет, синдром полікістозу яєчників, обтяжена спадковість.
Рандомізовані мультицентрові дослідження надають вагомі докази того, що метформін або акарбоза зменшують прогресування предіабету в діабет [1]. У дослідженні STOPNIDDM застосування акарбози асоціюється із зменшенням ризику розвитку ішемічної хвороби серця. Опубліковані результати дослідження DREAM, Diabetes Prevention Program свідчать, що тіазолідиндіони зменшують вірогідність прогресування предіабету в діабет. Лікування інкретинами, можливо, дасть змогу запобігти розвитку ЦД через покращення функції b-клітин, нормалізації маси тіла. Оскільки дефекти b-клітин призводять до прогресування предіабету в ЦД, терапія інкретинами й тіазолідиндіонами повинна бути ефективною в профілактиці ЦД. Але необхідні клінічні докази для оцінки ефективності та безпечності інкретинів (глюкагоноподібного поліпептиду-1), інгібіторів дипептилпептидази ІV та тіазолідиндіонів при довготривалому використанні в профілактиці ЦД.
Складність патогенезу розвитку ЦД 2-го типу обумовлює відсутність етіотропної фармакологічної терапії. Більшість схем лікування ЦД 2-го типу побудована на впливі на основні фактори гіперглікемії. При цьому ми впливаємо на вторинні ланки патогенезу захворювання, що потребує ретельної оцінки ситуації, вибору раціональної схеми лікування в кожному конкретному випадку ЦД.
Раціональною схемою лікування хворого на ЦД 2-го типу є нормалізація усіх метаболічних показників. Препарати, що використовують при лікуванні ЦД, повинні мати не тільки гіпоглікемічний ефект, а й позитивно впливати на масу тіла, гіперліпідемію, артеріальну гіпертензію, підвищені коагуляційні властивості крові.
Перші спроби використання бігуанідів у лікуванні ЦД відносяться ще до середньовіччя, коли встановили, що відвар трави французької лілії покращує стан хворих на ЦД. Із групи бігуанідів використовують лише метформін. За механізмом дії метформін відноситься до антигіперглікемічних препаратів. Цукрознижуючий ефект метформіну полягає у впливі на периферичні механізми транспорту й утилізації глюкози. Експериментальними й клінічними дослідженнями доведено, що метформін підвищує спорідненість рецепторів до інсуліну й тим самим зменшує прояви інсулінорезистентності при метаболічному синдромі. Встановлено, що метформін на 20–25 % збільшує транспорт глюкози в м’язи у хворих з ожирінням та інсулінорезистентністю, стимулює її окислення й синтез глікогену в м’язах. При підвищенні утилізації глюкози тканинами й зниженні глікемії продукція інсуліну зменшується. Вважають, що метформін може впливати на периферичну резистентність до інсуліну. За окремими результатами досліджень, при терапії метформіном глікемія натще знижується на 21 %, постпрандіальна — на 38 %, рівень глікозильованого гемоглобіну — на 1,5 %. Метформін посилює чутливість препаратів до інсуліну, тим самим зменшує продукцію глюкози печінкою, гальмує процеси глюконеогенезу і глікогенолізу. За здатністю знижувати рівень глікемії натще метформін значно переважає над препаратами сульфонілсечовини.
Антигіперглікемічна дія метформіну проявляється й у гальмуванні всмоктування глюкози в кишечнику. Метформін вибірково накопичується в стінці кишечника, де його концентрація в тисячу разів вища за концентрацію у плазмі. Він стимулює утилізацію глюкози слизовою кишківника, активує анаеробний гліколіз локальним підвищенням продукції лактату, що надалі надходить у печінку й використовується в процесах глюконеогенезу. Гальмування всмоктування глюкози метформіном попереджує коливання рівня цукру крові, а підвищена продукція лактату в кишківнику й використання його як субстрату глюконеогенезу в печінці попереджує розвиток гіпоглікемічних станів.
У ряді досліджень (DCCT, KUMAMOTO, UKPDS) доведено, що основним фактором ризику розвитку хронічних ускладнень ЦД є гіперглікемія. Цими дослідженнями підтверджено, що висока концентрація глюкози в крові ушкоджує органи і тканини. Основним механізмом реалізації токсичного впливу глюкози є посилення процесів глікірування клітинних білків. Знижуючи рівень глюкози крові, метформін зменшує ризик розвитку атеросклерозу. В усіх групах хімічних сполук, здатних блокувати процеси глікірування, найбільший вплив мають сполуки гуанідину. Метформін є похідним гуанідину, гальмує активність процесів глікірування білків і знижує ризик виникнення хронічних ускладнень ЦД. Дослідження UKPDS довело, що у хворих з ожирінням метформін не тільки сприяв компенсації захворювання, але й знижував ризик ускладнень діабету та смерті, пов’язаної з ним, на 42 %.
Метформін — препарат першої лінії терапії цукрового діабету 2-го типу. Препаратом, що використовували в тривалих багатоцентрових дослідженнях, був Глюкофаж^® —
оригінальний метформін, що представлений на фармацевтичному ринку України компанією Nycomed.
Глюкофаж^® продемонстрував зниження ризику виникнення інфаркту міокарда й смертності, асоційованої з діабетом, у пацієнтів із ЦД 2-го типу. Глюкофаж^® є єдиним гіпоглікемічним препаратом, у якого доведено позитивний вплив на тривалість життя пацієнтів із ЦД 2-го типу. Значне покращення макросудинних результатів у пацієнтів, які отримували Глюкофаж^®, збереглося упродовж п’яти років після завершення дослідження UKPDS.
Усмоктування глюкофажу^® відбувається в дванадцятипалій кишці й початковому відділі тонкого кишківника. Біодоступність 500 мг препарату становить 50–60 %. Максимальне насичення досягається при дозі 3000 мг/добу, використання більш високих доз недоцільне. Максимальна концентрація препарату в крові виявляється через 2 годи-
ни після приймання. Після всмоктування з кишківника Глюкофаж^® не зв’язується з білками. Препа-рат накопичується в стінці кишківника, у мен-
шій кількості — у печінці, м’язах і нирках.
Глюкофаж^® не метаболізується в печінці, 30 % при­­­­­-й­нятого препарату повторно потрапляє у шлунково-кишковий тракт. Виводиться з організму переважно
нирками — 71–77 %, через шлунково-кишковий
тракт — 27–33 %. Період напіввиведення — 5,25–5,9 години, це препарат із відносно коротким періодом дії.
Показаннями до призначення Глюкофажу^® є:
— ЦД 2-го типу, особливо поєднаний з ожирінням, коли зміни способу життя не впливають на вуглеводний обмін;
— розвиток вторинної сульфаніламідорезистентності — як додаткове лікування (комбінована терапія);
— ЦД 2-го типу у хворих з ожирінням при необхідності призначення інсулінотерапії (для зниження дози інсуліну й попередження подальшого збільшення маси тіла);
— при алергіях або непереносимості препаратів сульфонілсечовини;
— порушення толерантності до вуглеводів, ПГН з елементами метаболічного синдрому (гіпертензія, гіперліпідемія, ожиріння);
— ЦД, що розвинувся на фоні інших ендокринних захворювань (акромегалія, хвороба Кушинга, феохромоцитома);
— синдроми, асоційовані з інсулінорезистентністю (склерокістоз яєчників).
Серед побічних ефектів метформіну слід відзначити диспептичні розлади (нудота, блювота, діарея, металевий присмак у роті, анорексія), що зустрічаються у 20–30 % хворих на ЦД 2-го типу.
Шлунково-кишкові розлади і складний режим приймання препарату (2–3 рази на добу) є перешкодами у досягненні позитивного ефекту терапії метформіном. Глюкофаж^® XR був розроблений спеціально для вирішення цих завдань.
Таблетка Глюкофажу^® XR складається з подвійного гідрофільного полімерного матриксу — дифузної системи Gelshield [5]. Зовнішній полімер не містить метформіну. Метформін у вигляді частинок внутрішнього полімеру знаходиться всередині таблетки (загальний уміст метформіну в 1 таблетці становить 500 мг). Після приймання таблетка
Глюкофажу^® XR абсорбує вологу й набухає, внаслідок чого метформін поступово вивільняється у кровотік. Це дозволяє, з одного боку, продовжити час утримання таблетки в шлунку, а з іншого — сприяє дозованому вивільненню метформіну з таблетки в кишківник залежно від рівня дифузії з гелю.
Метформін швидкого вивільнення швидко розчиняється в шлунку і швидко проходить кишково-шлунковий тракт [6, 7]. Глюкофаж^® XR рекомендовано приймати під час вечері. Моторна функція шлунка й евакуація вмісту помітно сповільнюються, що сприяє більш тривалому перебуванню таблетки в шлунку й оптимальному всмоктуванню метформіну при вивільненні. Рівень метформіну в крові після приймання таблетки Глюкофажу^® XR не залежить від перистальтики або рівня рН. Максимальна концентрація метформіну (Глюкофаж^® XR) відзначається через 4 години порівняно з метформіном швидкого вивільнення.
Стабільна концентрація метформіну (Глюкофаж^® XR) встановлюється через 6 днів приймання препарату, тобто корекція дози, при необхідності, має відбуватися 1 раз на тиждень. Кумуляції метформіну
(Глюкофаж^® XR) не спостерігається. Після пе-рорального приймання Глюкофажу^® XR близько 90 % абсорбується й елімінується через нирки [6, 8].
Створення нової форми — Глюкофаж^® XR робить препарат першої лінії терапії ЦД 2-го типу ще кращим. Глюкофаж^® XR має переваги над традиційним метформіном, є зручним у використанні (1 раз на добу).
Виникає питання, чи відповідає Глюкофаж^® XR
за переносимістю й ефективністю традиційному метформіну.
Аналіз частоти побічних дій метформіну та
Глюкофажу^® XR у виконаних раніше дослідженнях довів клінічно значимі переваги в переносимості форми із сповільненим вивільненням метформіну. У подвійному сліпому плацебо-контрольованому рандомізованому дослідженні ефективності метформіну зі швидким вивільненням за участю 452 пацієнтів із ЦД 2-го типу у 15 % хворих мала місце діарея, при прийманні плацебо — у 5 %. Вийшли з дослідження через шлунково-кишкові розлади 5,9 % пацієнтів (4 % — через діарею) із групи метформіну, а в групі плацебо всі пацієнти закінчили дослідження. Аналіз подвійного сліпого плацебо-контрольованого дослідження Глюкофажу^® XR встановив, що частота припинення приймання препарату, пов’язана з побічною дією з боку шлунково-кишкового тракту, була низькою — 1,8 % із 786 пацієнтів, у групі плацебо — 1,0 % із 196 пацієнтів. Тільки 0,8 % пацієнтів, які отримували Глюкофаж^® XR, вибули з дослідження через діарею.
Інші дослідження, у яких вивчали ефекти переведення з Глюкофажу^® швидкого вивільнення на Глюкофаж^® XR у дозі 1000 мг або 1500 мг у 317 пацієнтів із ЦД 2-го типу (контрольну групу склав 71 хворий, які приймали традиційний глюкофаж^® 500 мг двічі на добу), довели схожість антигіперглікемічного ефекту на фоні мінімальних проявів із боку шлунково-кишкового тракту при прийманні Глюкофажу^® XR (24 тижні приймання).
Лікування Глюкофажем^® XR не асоціюється із збільшенням маси тіла, навпаки, часто спостерігається зменшення маси тіла. Аналіз доступних ретроспективних даних довів, що Глюкофаж^® XR не має негативного впливу на масу тіла. Можна також відзначити, що не було зафіксовано змін антигіперглікемічної активності після переведення пацієнтів із глюкофажу^® на Глюкофаж^® XR (дослідження СV 138-010 i CV 138-036).
У дослідженні CV 138-010 пацієнти отримували Глюкофаж^® XR у дозі 1000 мг, а при HbAlc ≥ 7 % і
< 8 % дозу збільшували до 1500 мг на добу. Вірогідного покращення ліпідного профілю після перших 12 тижнів лікування не спостерігали, а через 24 тижні зниження рівня холестерину ЛПНЩ було вірогідним (р = 0,006).
Хворим часто важко дотримуватися складного ­лікувального режиму, особливо погіршує прихильність до лікування багаторазове приймання ліків упродовж доби. Збільшення кратності приймання таблеток супроводжується значним зниженням двох показників прихильності до лікування: пропорції кількості прийнятих таблеток і питомої ваги днів, коли хворий коректно виконував лікувальний режим. У зв’язку з цим слід очікувати, що однократне приймання
Глюкофажу^® XR забезпечить прихильність до лікування більшою мірою, ніж при прийманні стандартного метформіну, що призначають 2–3 рази на добу.
Створення нової форми — Глюкофаж^® XR робить застосування метформіну як препарату першої лінії стартової терапії при ЦД 2-го типу ще більш переконливим.
Глюкофаж^® XR є лікарською формою метформіну, що краще переноситься, ніж стандартна форма. Глюкофаж^® XR можна використовувати 1 раз на добу, що більш зручно для пацієнтів.
Лікарі повинні пам’ятати, що пацієнтам, у яких дієтотерапія  виявилася неефективною, призначають 500 мг Глюкофажу^® XR ввечері під час їжі.
При необхідності і нормальній переносимості дозу збільшують до 2 і 3 таблеток на добу 1 раз на тиждень. Максимальна доза Глюкофажу^® XR — 4 таблетки (2000 мг).
Заміна стандартного метформіну на Глюкофаж^® XR проста — «доза на дозу». При переведенні з глюкофажу^® 1500 мг/добу призначається однократне приймання Глюкофажу^® XR 3 таблетки під час вечері; при переведенні з метформіну 1700 мг
(850 мг 2 р/добу) — початкова доза Глюкофажу^® XR 3 таблетки під час вечері.
Висновки
Глюкофаж^® XR має переваги над стандартною формою метформіну: він має кращу гастроінтестинальну переносимість, не поступається антигіперглікемічним ефектом, зручний у використанні (1 раз на добу), має всі переваги метформіну щодо впливу на серцево-судинну систему і низької частоти гіпоглікемій, відсутності негативного впливу на ліпідний профіль і масу тіла. Для лікарів це препарат, що є  простим для стартової терапії ЦД 2-го типу та зручним для призначення лікування. Глюкофаж^® XR — основа в алгоритмі лікування ЦД 2-го типу.