Международный эндокринологический журнал 4(22) 2009

Пероральная сахароснижающая терапия на современном этапе развития диабетологии, естественно, невозможна без метформина. Введенный в клиническую практику еще в 1959 г., метформин на сегодняшний день является едва ли не самым исследованным и наиболее назначаемым препаратом среди противодиабетических средств. В большинстве клинических рекомендаций подчеркивается важность терапии метформином как стартовой, особенно среди больных диабетом с избыточной массой тела или ожирением. Это обусловлено в первую очередь известными данными о том, что у пациентов с избыточной массой тела, включенных с целью интенсивного контроля гликемии в исследование UKPDS (UK Prospective Diabetes Study), благодаря терапии метформином было достигнуто значительное снижение риска развития макрососудистых диабетических осложнений, включая смерть по причине диабета, смерть от любой причины, любых связанных с диабетом конечных точек и инфаркта миокарда [1]. Оригинальный метформин (Глюкофаж^®) является первым пероральным сахароснижающим препаратом, который среди одобренных в Европе средств назначается также для предотвращения осложнений диабета [2].

Широкое и повсеместное назначение метформина как средства первой линии в терапии сахарного диабета 2-го типа (СД 2-го типа) поставило перед клиницистами всего мира новые задачи, а именно повышение приверженности пациентов к терапии данным препаратом или, говоря современным языком, к повышению комплайeнса. Известными факторами, влияющими на комплайeнтность пациентов, являются кратность приема препарата и спектр его побочных эффектов. Так, по данным исследований, при назначении препарата один раз в сутки количество пациентов, придерживающихся назначенной врачом схемы лечения, составило 79 %, тогда как на фоне двукратного приема — 66 %, при трехкратном приеме только 38 % пациентов сохраняли комплайeнтность [2].

В то же время подчеркивается, что оптимальная доза метформина для контроля уровня гликемии составляет 2000 мг/сут [3–5]. Поэтому в большинстве европейских стран средняя суточная доза метформина, достигаемая в обычной клинической практике, находится в пределах 1000–2000 мг [5]. Понятно, что такой суточной дозировки возможно достичь только при приеме препарата 2–3 раза в сутки. В то же время не секрет, что многие пациенты с СД 2-го типа отягощены полифармакотерапией [6] и нередко считают комбинированную сахароснижающую терапию неудобной для применения [7].

Второй, но не менее важной особенностью терапии метформином являются побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Они наблюдаются у около 20–30 % пациентов [4, 5, 8, 9]. Эти побочные эффекты обычно имеют временный характер и проходят при продолжении лечения или могут уменьшаться после снижения дозы. В целом только около 5 % пациентов прекращают прием метформина из-за побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта [5]. Несмотря на это, такие побочные явления могут быть барьером для успешной терапии метформином у некоторых пациентов вследствие вызываемого дискомфорта.

Таким образом, идеальным препаратом метформина можно было бы считать средство, которое можно принимать один раз в сутки и которое обладает минимальным влиянием на желудочно-кишечный тракт. Возможности диабетологов в повышении приверженности пациентов к терапии метформином значительно расширились с появлением лекарственной формы метформина пролонгированного высвобождения, успешно реализованной в препарате Глюкофаж^® XR компании Nycomed. Это стало возможным благодаря разработке особой структуры таблетки с применением двухслойной гелевой системы, которая способствует дозированному высвобождению метформина из таблетки в кишечник за счет постепенной диффузии из геля [10]. При применении таблетки Глюкофаж^® XR во время вечернего приема пищи двухслойная гелевая система позволяет повторить физиологический профиль работы ЖКТ, так как поступление пищи из желудка в ночное время в норме более медленное. Поэтому Глюкофаж^® XR обеспечивает более плавное и пролонгированное поступление действующего вещества в кровяное русло по сравнению с обычной формой метформина. Также важно, что уровень метформина в крови, который достигается при приеме таблеток Глюкофаж^® XR, практически не зависит от выраженности перистальтики или рН желудочного сока. Это помогает минимизировать вариабельность биодоступности метформина из таблеток Глюкофаж^® XR у пациентов с СД 2-го типа, которые нередко страдают гипо-/атонией ЖКТ и гипоацидностью на почве автономной диабетической невропатии.

Однако мы живем в век доказательной медицины, и любая технологическая инновация не может претендовать на признание практических врачей, не имея под собой твердой доказательной базы. Эффективность и лучшая переносимость Глюкофажа^® XR были подтверждены в ряде клинических исследований с участием значительной популяции пациентов с СД 2-го типа. Эффективность и переносимость Глюкофажа^® XR оценивалась в трех двойных слепых рандомизированных исследованиях с участием пациентов с СД 2-го типа, общее количество которых составило 1199. В двух исследованиях проводилось сравнение Глюкофажа^® XR с плацебо (плацебо-контролируемые исследования), и в одном исследовании сравнивалась эффективность терапии Глюкофажем^® XR и обычной формой метформина (активно контролируемое исследование) [13, 14]. Также в программе изучения клинической эффективности и переносимости Глюкофажа^® XR применялся ретроспективный анализ историй болезни пациентов с СД 2-го типа, получавших терапию Глюкофажем^® XR или обычной формой метформина в условиях реальной клинической практики [15]. Общее количество пациентов из четырех крупных диабетических клиник в США, включенных в этот анализ, составило 468. В клинических исследованиях изучались также различные схемы дозирования Глюкофажа^® XR 500 мг: дважды в сутки и от одной до четырех таблеток на ночь, что оказалось наиболее приемлемым для пациентов.

Побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта, связанные с приемом метформина, как правило, наиболее выражены в начале лечения этим препаратом [5]. Поэтому пациенты, которые никогда не принимали метформин, являются наиболее подходящими для изучения переносимости препарата с точки зрения влияния его на желудочно-кишечный тракт. В исследованиях, в которых Глюкофаж^® XR назначался в качестве начальной терапии, частота побочных эффектов со стороны ЖКТ была низкой при применении его в дозе 1000–1500 мг один раз в день и не отличалась от таковой в группе пациентов, получавших плацебо. При назначении Глюкофажа^® XR в более высоких дозах частота развития диареи была несколько выше в группе пациентов, принимавших этот препарат, в то же время частота других побочных эффектов со стороны ЖКТ была подобна таковой в группе плацебо [13, 14].

Сходные данные были получены при проведении ретроспективного анализа историй болезни. Переносимость со стороны ЖКТ была значительно лучшей у пациентов, впервые получавших начальную терапию Глюкофажем^® XR, в сравнении с пациентами, которые в качестве стартовой терапии получали обычную форму метформина [15–17]. Частота всех побочных эффектов со стороны ЖКТ была достоверно ниже в группе пациентов, принимавших Глюкофаж^® XR: 14 % против 20 % в группе сравнения (р = 0,041) (pис. 1); также наблюдалась достоверно меньшая частота развития диареи: 3 и 9 % соответственно (р = 0,017). Частота других побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта была довольно низкой для того, чтобы быть подвергнутой статистическому анализу.

Также частота побочных эффектов со стороны ЖКТ была ниже в группе пациентов, которых переводили с обычной формы метформина на Глюкофаж^® XR (pис. 2). Частота побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта составила 12 % в группе пациентов, принимавших Глюкофаж^® XR, по сравнению с 26 % в группе пациентов, получавших обычную форму метформина (р = 0,0006). Частота случаев развития диареи составила 8 % в группе пациентов, принимавших Глюкофаж^® XR, и 18 % в группе пациентов, получавших обычную форму метформина (р = 0,008).

Лучшая переносимость Глюкофажа^® XR по сравнению с обычной формой метформина, по данным ряда исследований, сопровождалась также более высокой эффективностью препарата, хотя в целом эффективность двух форм выпуска метформина является сопоставимой. Так, влияние Глюкофажа^® XR на уровень гликозилированного гемоглобина (НbA_1c) было дозозависимым с максимальным эффектом при дозе метформина 1500–2000 мг/сут. По сравнению с плацебо прием Глюкофажа^® XR дважды в сутки в дозе 500 мг способствовал уменьшению уровня НbA_1c и глюкозы плазмы крови натощак на 1,2 % и 2,3 ммоль/л соответственно [18]. Сходные результаты были получены у пациентов, которые получали Глюкофаж^® XR один раз в сутки в дозе 2000 мг (4 × 500 мг): уменьшение уровня НbA_1c и глюкозы крови натощак составило 1,0 % и 2,1 ммоль/л соответственно [13]. Подобные изменения в уровнях НbA_1c и глюкозы плазмы крови натощак отмечались в другом двойном слепом рандомизированном исследовании, в котором Глюкофаж^® XR назначался один раз в сутки в дозе 1000 мг (2 × 500 мг) [14].

Сахароснижающая эффективность при переводе пациентов с приема обычной формы метформина на Глюкофаж^® XR также изучалась при помощи ретроспективного анализа. Данные, полученные до и после перевода пациентов на Глюкофаж^® XR, свидетельствуют о небольшом улучшении показателя НbA_1c (среднее изменение составило 0,6 %; р < 0,001) и глюкозы плазмы крови натощак (среднее изменение 1,6 ммоль/л; р < 0,001).

Не менее интересны данные о липидоснижающей активности Глюкофажа^® XR. Отмечено достоверное снижение уровня холестерина ЛПНП на 24-й неделе лечения в группе пациентов, которые принимали Глюкофаж^® XR, по сравнению с плацебо. Среднее уменьшение по сравнению с плацебо составило по сравнению с исходным уровнем 0,2 ммоль/л (р = 0,006) [13]. В исследовании при использовании различных дозировок Глюкофажа^® XR один раз в день отмечалось достоверное снижение холестерина ЛПНП во всех группах пациентов, принимавших препарат в различных дозировках, по сравнению с приемом плацебо [14]. Изменения в уровне холестерина ЛПВП были не такими выраженными, но достоверными во всех плацебо-контролируемых исследованиях. Отмечено также, что при переводе пациентов с терапии обычной формой метформина на Глюкофаж^® XR отмечалось снижение уровня холестерина ЛПНП по сравнению с исходным уровнем в среднем на 0,2 ммоль/л (95% ДИ –0,3–0,0). Известно, что среди всех показателей липидного спектра крови холестерин ЛПНП является основным фактором, определяющим уровень сердечно-сосудистого риска [19, 20]. Поэтому влияние Глюкофажа^® XR на липидный профиль крови может обусловливать умеренное снижение сердечно-сосудистого риска.

Одним из известных преимуществ терапии метформином является его благоприятное влияние на массу тела. В плацебо-контролируемых исследованиях в группе пациентов, принимавших Глюкофаж^® XR, масса тела в среднем снижалась на 0,2–1,0 кг [13].

Подводя итоги, хотелось бы более четко очертить круг пациентов, по нашему мнению, особенно нуждающихся в терапии метформином пролонгированного высвобождения (Глюкофаж^® XR). Прежде всего это пациенты, только начинающие лечение пероральными сахароснижающими препаратами, так как данная категория больных наиболее уязвима в плане «неприятия» назначенного лечения метформином из-за гастроинтестинальных побочных эффектов. Таким пациентам рекомендовано увеличивать дозировку метформина постепенно и уменьшать ее при возникновении данных нежелательных явлений. Нередко настойчивость врача относительно продолжения приема пациентом метформина в меньшей дозе играет решающую роль: проходит некоторое время, и больной, адаптировавшись к препарату, продолжает его прием в течение многих лет в уже намного большей целевой дозе. О преимуществах такого подхода едва ли стоит говорить, так как пациент получает терапию, направленную на снижение инсулинорезистентности тканей, а значит помогающую сохранить секрецию инсулина поджелудочной железой, улучшить липидный обмен, одновременно корригируя массу тела и процессы гемокоагуляции и др. Однако для ряда пациентов даже снижение дозировки или стоическое ожидание адаптации к метформину не приводят к успеху, и вновь встает вопрос об отмене препарата. Сегодня можно продолжить вести таких пациентов с использованием метформина, переведя их на Глюкофаж^® XR, что в ряде случаев решает проблему непереносимости со стороны ЖКТ. Плюс уменьшение кратности приема до одного раза в сутки как нельзя лучше способствует повышению приверженности пациента к назначенному врачом лечению.

Другая категория пациентов — это больные, которым необходимо добавление метформина в качестве второго препарата к уже принимаемому производному сульфонилмочевины, так как известно, что возможности снижения уровня гликозилированного гемоглобина при помощи препаратов одного класса лимитированы (1–1,5 %). При возникновении побочных эффектов со стороны ЖКТ закономерно встает вопрос об инсулинотерапии у таких пациентов. Однако часто пациенты негативно реагируют на предложение назначения инсулина из-за необходимости инъекций, повышения риска набирания веса и других резонных соображений. Такие пациенты, нередко уже применяющие максимальные дозы производных сульфонилмочевины, длительный период пребывают с высоким уровнем сахара крови, свидетельствующим о декомпенсации сахарного диабета. Практика показывает, что их вполне можно компенсировать, переведя на комбинированную терапию, компонентами которой являются препарат сульфонилмочевины и Глюкофаж^® XR.

И наконец, для всех пациентов со сниженной приверженностью к соблюдению лечебной схемы двукратного приема метформина возможность применения Глюкофажа^® XR в дозе 500 мг (до четырех таблеток) вечером является важным аргументом в пользу повышения комплайентности. Это особенно касается пациентов пожилого возраста, которые нередко просто забывают о необходимости второго приема таблетированного препарата в течение дня.

Таким образом, появление в арсенале практикующих врачей оригинального метформина пролонгированного высвобождения — Глюкофажа^® XR — существенно расширяет возможности пероральной сахароснижающей терапии, предоставляя новые возможности повысить комплайентность у пациентов с СД 2-го типа.

Материал предоставлен
компанией Nycomed