Журнал "Гастроэнтерология" 2 (48) 2013

Більшість наукових досліджень щодо патогенезу й лікування пептичної виразки та гастроезофагеальної рефлюксної хвороби (ГЕРХ) присвячена з’ясуванню ролі агресивних чинників (асоціація з НР, підвищена кислотопродукція, наявність кислого і/або біліарного рефлюксу) та пошуку ефективних схем антигелікобактерної (АГБТ), кислотоінгібувальної й антирефлюксної терапії [2, 5, 9–11, 13]. Проте недостатньо вивченими залишаються особливості коморбідного перебігу пептичної виразки та ГЕРХ, практично не висвітлені в доступній літературі питання резистентності слизової оболонки (СО) езофагогастродуоденальної зони, роль вегетативного дисбалансу і його взаємозв’язок із медіаторами, що впливають на нижній стравохідний сфінктер, зокрема з оксидом азоту, ацетилхоліном, холецистокініном [15, 16]. У лікувальних комплексах хворих із поєднаними кислотозалежними захворюваннями недостатньо представлені засоби, які підвищують резистентність слизового бар’єра верхніх відділів травного каналу.

Для оцінки резистентності СО гастродуоденальної зони вивчають уміст глікопротеїдів та колагенових білків, кислотонейтралізуючу здатність СО антрального відділу шлунка, стан місцевого імунітету (sІgА), рівень простагландинів, стан мікроциркуляції та антиоксидантного захисту (АОЗ). Порушення секреції слизу розглядають як один із найважливіших чинників ерозивно-виразкових уражень гастродуоденальної зони [3, 4, 7]. Оцінити стан слизового бар’єра дозволяє дослідження вмісту N-ацетилнейрамінової кислоти (NANA) — вуглеводного компоненту протективних білків слизу [12].

У попередніх дослідженнях встановлено залежність характеру метаболічних процесів у СО шлунка від типологічних особливостей нервової регуляції та асоціації з НР у хворих із пептичною виразкою (ПВ) шлунка і дванадцятипалої кишки (ПВДК). Показано, що високий рівень тривожності хворих супроводжується підвищенням екскреції з сечею NANA і фукози, та встановлено більш значущі метаболічні розлади СО у хворих із НР-асоційованою ПВ порівняно з НР-негативною [7].

Метою даного дослідження було вивчення стану метаболічних процесів слизового бар’єра гастродуоденальної зони та вегетативної дисфункції при ПВДК, поєднаній з ГЕРХ, під впливом патогенетичної терапії.

Об’єкт і методи дослідження

У 57 хворих із ПВДК, поєднаною з ГЕРХ, досліджували стан психосоматичних і вегетативних розладів, співвідношення факторів агресії та захисту, стан перекисного окислення ліпідів та антиоксидантного захисту під впливом патогенетичної терапії. Діагноз ГЕРХ і ПВДК встановлювали на підставі клінічних проявів захворювання, результатів фіброезофагогастродуоденоскопії (ФЕГДС), внутрішньостравохідного рН-моніторування. Статистичному аналізу піддавались показники загальної кількості кислотних (рН < 4) і лужних (рН > 7) гастроезофагеальних рефлюксів, визначення кількості таких рефлюксів тривалістю понад 5 хв. Окремо аналізувалась частка функціональних інтервалів (ФІ рН) з рівнями рН < 4 та рН > 7.

Усім обстеженим пацієнтам проводилися загальноклінічні дослідження, ультрасонографічне обстеження органів черевної порожнини, індикація НР за допомогою швидкого уреазного тесту на початку лікування. Контроль ерадикації здійснювали з використанням швидкого тесту для визначення антигену НР у фекаліях і дихального уреазного тесту через чотири тижні після закінчення терапії.

Стан метаболічних процесів у слизовій оболонці гастродуоденальної зони оцінювали шляхом визначення концентрації NANA і фукози в сироватці крові та рівня їх екскреції з сечею [12]. Стан колагеногенезу оцінювали за вмістом оксипроліну в сироватці крові та шлунковому вмісті [6]. Інтенсивність процесів ПОЛ у сироватці крові оцінювали за концентрацією ТБК-реактантів [8]. Антиоксидантний захист крові оцінювали за активністю супероксиддисмутази (СОД) [14].

Психосоматичні порушення організму визначали шляхом анкетування за допомогою тестів нервово-психічної адаптації до стресорних впливів, стресостійкості, шкали реактивності та особистісної тривожності. Синдром вегетативної дисфункції (СВД) у хворих із ПВДК, асоційованою з різними формами ГЕРХ, констатували за допомогою опитувальника А.М. Вейна (2003), визначення вегетативного індекса (ВІ) Кердо та ритмокардіографічного дослідження варіабельності серцевого ритму (ВСР) за 5 хв у спокої [1].

До І групи ввійшли 28 хворих із ПВДК, асоційованою з ЕРХ: до ІА групи — 14 хворих із високим ступенем психосоматичних порушень, до ІБ групи — 14 хворих із низьким ступенем.

До ІІ групи ввійшли 29 хворих із ПВДК, асоційованою з НЕРХ: до ІІА групи — 14 хворих із високим ступенем психосоматичних порушень, до ІІБ групи — 15 хворих із низьким ступенем.

Хворим обох груп за наявності НР-інфекції проводилась АГБТ (рабепразол 40 мг за добу, кларитроміцин 1000 мг/добу та амоксицилін 2000 мг/добу) впродовж 10 днів. У подальшому хворі отримували рабепразол в дозі 40 мг на добу, загальним курсом 1–2 місяці залежно від клінічної форми ГЕРХ. 28 хворим із високим ступенем психосоматичних порушень додатково призначали мелатонін у дозі 9 мг/добу 1 місяць.

Результати досліджень обробляли методами варіаційної статистики з урахуванням критерію Стьюдента. Кореляційний аналіз отриманих даних проводили методом обчислення простої лінійної кореляції Пірсона. Для оцінки вірогідності результатів приймали рівень значимості р < 0,05.

Результати та їх обговорення

Дослідження впливу чинників агресії шляхом інтраезофагеального рН-моніторування в групах із ПВДК, асоційованою з ЕРХ (І група) та НЕРХ (ІІ група), не виявило відмінностей за загальною кількістю кислотних ГЕР ((101,3 х 16,9) проти (105,2 х 18,9), р > 0,05) та кількістю цих рефлюксів тривалістю понад 5 хв ((4,8 х 1,5) проти (3,7 х 0,9), р > 0,05), що наведено в табл. 1. Частка ФІ з рН < 4 у групах порівняння також суттєво не відрізнялася і становила відповідно (15,5 х 4,1) % порівняно з (11,9 х 2,8) %, р > 0,05.

Проте мали місце вірогідні відмінності в групах хворих із ПВДК, асоційованою з ЕРХ та НЕРХ, щодо кількості лужних рефлюксів тривалістю понад 5 хв ((16,1 х 2,8) проти (6,5 х 1,6), р < 0,05), частка функціональних інтервалів із рН > 7 була вірогідно вищою в групі хворих з ЕРХ ((28,9 х 4,8) % порівняно з (10,8 х 2,7) %, р < 0,05). За ступенем інфікування НР групи порівняння не відрізнялись (р > 0,05), частка НР-інфікування хворих з ЕРХ становила 78,6 %, а у хворих із НЕРХ — 86,2 %. Після закінчення лікування ерадикацію НР досягнуто у 81,5 % хворих.

При вивченні стану слизового бар’єра гастродуоденальної зони до лікування встановлено вірогідне підвищення вмісту NANA в сироватці крові та рівня її екскреції із сечею у хворих обох груп. Ці зміни до лікування були більш вираженими у хворих із ПВДК, асоційованою з ЕРХ (підвищення в 1,4 раза) і менш виражені — у хворих із ПВДК, асоційованою з НЕРХ (підвищення в 1,3 раза) порівняно з показниками практично здорових осіб (табл. 2, 3).

Установлений прямий кореляційний зв’язок між підвищенням концентрації NANA у сироватці крові хворих і ситуативною тривожністю пацієнтів груп І і ІІ відповідно (r = +0,70; r = +0,59). Отримані дані свідчать про посилення процесів деградації протективних білків слизу, які містять сіалові кислоти, у хворих із ПВДК у поєднанні з ЕРХ, особливо за наявності психосоматичних порушень.

Значні зміни спостерігалися і в обміні фукопротеїнів: концентрація фукози в сироватці крові хворих із ПВДК, асоційованою з ЕРХ, була нижчою у 2,9 раза (табл. 2), а рівень її екскреції з сечею — в 1,7 раза порівняно з показниками практично здорових осіб (табл. 3).

 У хворих із ПВДК, асоційованою з НЕРХ, ці зміни були менш виражені: уміст фукози у крові був нижчим у 2,2 раза, а рівень її екскреції з сечею — в 1,4 раза порівняно з нормальними показниками (табл. 2). При цьому рівень екскреції фукози із сечею мав тісний зворотний зв’язок з особистісною тривожністю (r = –0,57; r = –0,50) та ступенем стресостійкості (r = –0,56; r = –0,48) хворих груп І і ІІ відповідно.

Під впливом проведеного лікування у хворих із ПВДК, асоційованою з ЕРХ, уміст NANA у сироватці крові та рівень її екскреції з сечею вірогідно знизилися в 1,2 раза порівняно з показниками до лікування (табл. 2, 3), однак уміст NANA був в 1,2 раза вищим за показник практично здорових осіб, що, можливо, зумовлено посиленням деградації сіалопротеїнів при супутній ЕРХ.

Детальний аналіз динаміки вмісту NANA у крові та рівня її екскреції з сечею у хворих підгруп ІА та ІБ засвідчив суттєвіше зниження показника на тлі призначення мелатоніну. Так, рівень NANA в підгрупі хворих, які отримували мелатонін, знизився в 1,3 раза (з 2,75 ± 0,13 г/л до 2,09 ± 12 г/л, р < 0,05), що в 1,2 раза краще порівняно з підгрупою, яка не отримувала препарату, де рівень NANA зменшився в 1,1 раза (з 2,55 ± 0,15 г/л до 2,32 ± 0,14 г/л, р < 0,05). На фоні комплексного лікування у хворих ІІ групи вміст NANA в сироватці крові та в сечі зменшився в 1,2 раза.

Уміст фукози в сироватці крові та рівень її екскреції з сечею у хворих із ПВДК, асоційованою з ЕРХ, І групи після лікування зріс у 2,2 та 1,4 раза відповідно. У хворих із ПВДК, поєднаною з НЕРХ, ці показники концентрації вірогідно зростали та майже не відрізнялися від показників практично здорових осіб (табл. 2, 3).

Високий уміст вільного оксипроліну в шлунковому вмісті хворих із ПВДК, поєднаною з ЕРХ, до лікування свідчив про вираженіший катаболізм колагенових білків, ніж у хворих із ПВДК, асоційованою з НЕРХ. При цьому вміст вільного оксипроліну в шлунковому вмісті хворих І групи при загостренні ПВДК збільшувався в 4 рази, а у хворих групи ІІ — в 3,1 раза (табл. 4).

Установлено, що концентрація вільного оксипроліну в шлунковому вмісті обернено пропорційно корелювала із ситуативною тривожністю (r = –0,65; r = –0,59), ступенем дезадаптації (r = –0,42; r = –0,39) та симпатикотонічною дисфункцією (r = –0,39; r = –0,38) відповідно у пацієнтів І і ІІ груп (табл. 5).

Під впливом лікування концентрація вільного оксипроліну в шлунковому вмісті зменшилась в 1,8 раза у хворих обох груп (табл. 4). Отримані дані свідчать про відсутність повного нормалізуючого ефекту лікування на обмін колагенових білків СО гастродуоденальної зони, особливо в разі поєднання з ерозивною формою ГЕРХ.

Аналіз стану вільнорадикального окиснення й антиоксидантного захисту у хворих із ПВДК, асоційованою з ГЕРХ, виявив значні порушення в системі ПОЛ-АОЗ крові при поєднаній патології, які оцінювали на підставі динаміки концентрації ТБК-реактантів, перекису водню та активності СОД у крові. Так, концентрація ТБК-реактантів у крові хворих із ПВДК, поєднаною з ЕРХ, до лікування була збільшена в 3,8 раза порівняно з практично здоровими пацієнтами, а при кореляційному аналізі виявлено обернено пропорційний зв’язок із стресостійкістю (r = –0,68; r = –0,39).

  Після лікування концентрація ТБК-реактантів у хворих І групи зменшилась у 2,7 раза порівняно з показниками до лікування, що свідчить про гальмування процесів ПОЛ під впливом патогенетичної терапії. У хворих із ПВДК, поєднаною з НЕРХ, ІІ групи вихідний рівень показників ПОЛ був нижчим, ніж у хворих І групи. Так, концентрація ТБК-реактантів у крові хворих ІІ групи до лікування була підвищеною у 3 рази порівняно з нормою. Після лікування в цих хворих концентрація ТБК-реактантів у сироватці крові зменшилась у 2,1 раза порівняно з показниками до лікування (табл. 6).

Позитивною була динаміка показника АОЗ крові під впливом патогенетичної терапії. Так, після лікування у хворих із ПВДК, поєднаною з ЕРХ, активність СОД у крові підвищилася в 1,4 раза, у хворих із супутньою НЕРХ — в 1,3 раза.

У процесі лікування хворих із ПВДК, поєднаною з ГЕРХ, виявлено позитивний вплив призначення мелатоніну на вегетативний статус зі зниженням показника СВД за А.М. Вейном до (27,9 х 2,9) бала порівняно із (33,8 х 3,2) бала до лікування, р< 0,05. ВІ Кердо у 31,8 % (7 із 22) хворих із СВД парасимпатичного типу зменшувався до (12,6 х 1,4) од. порівняно з показником до лікування (17,7 х 1,8) од., р< 0,05; у 54,5 % (12) хворих із СВД симпатичного типу зменшувався до (13,1 х 1,4) од. порівняно з (17,9 х1,9) од., р < 0,05.

При цьому покращувалися показники ВСР у вигляді зменшення компонента спектра, характерного для симпатичної активації: LF від (49,7 ± 3,9) до (42,3 ± 4,1) %, Р < 0,001, та підвищення вкладу HF, який відображає парасимпатичні впливи, від (17,3 ± ± 3,7) до (21,5 ± 2,8) %, Р< 0,01, зі зниженням симпатовагального індексу з (4,9 ± 1,1) до (3,2 ± 0,8), Р < 0,01. У групі без мелатоніну не відбувалось вірогідного покращення показників ВСР (рис. 1).

 При аналізі ефективності підтримувальної щоденної терапії ЕРХ рабепразолом 10 мг через 12 місяців у хворих із ПВДК, асоційованою з ЕРХ, відсутність рецидиву ерозивного езофагіту констатовано в 92,9 % (13 із 14) хворих групи ІА, які отримували додаткову корекцію мелатоніном, та в 71,4 % (10 із 14) хворих групи ІБ, х² = 0,9739; р > 0,05. Отримані результати свідчать про тенденцію до зростання ефективності підтримувальної терапії рабепразолом 10 мг у пацієнтів, яким проводилась корекція СВД мелатоніном.

Висновки

Загострення ПВДК у поєднанні з ГЕРХ характеризується вірогідним зниженням резистентності слизового бар’єра гастродуоденальної зони внаслідок підсилення деградації сіалопротеїнів, колагенових білків, зниження продукції фукопротеїнів слизу, активації ПОЛ та зниження АОЗ СО. Найбільш суттєві метаболічні порушення, які підтверджують ослаблення резистентності слизового бар’єра, встановлено у хворих із ПВДК, поєднаною з ЕРХ.

Рівень психосоматичних і вегетативних порушень у хворих із ПВДК, поєднаною з ГЕРХ, корелює з окремими показниками резистентності СО та процесів ПОЛ: підвищення концентрації NANA в сироватці крові — прямо пропорційно з ситуативною тривожністю (r = +0,59); рівень екскреції фукози із сечею — обернено пропорційно з особистісною тривожністю (r = –0,50) та ступенем стресостійкості (r = –0,56); концентрація вільного оксипроліну в шлунковому вмісті — із ситуативною тривожністю (r = –0,65), ступенем дезадаптації (r = –0,42) та симпатикотонічною дисфункцією (r = –0,39), а концентрація ТБК-реактантів — зі ступенем стресостійкості (r = –0,68).

Застосування рабепразолу при лікуванні хворих із ПВДК, поєднаною з ГЕРХ, сприяє не лише зниженню кислотопродукуючої функції парієтальних клітин СО шлунка, а й посиленню синтезу протективних білків слизового бар’єра. Додаткове призначення мелатоніну при поєднанні ПВДК і ЕРХ забезпечує зменшення проявів СВД (р < 0,05), покращення показників ВСР (р < 0,01) та підвищення чинників захисту СО езофагогастродуоденальної зони в 1,2 раза.