Журнал "Гастроэнтерология" 2 (48) 2013

Автоімунний гепатит (AIГ) характеризується лімфоцитарною інфільтрацією, центропортальними мостоподібними некрозами, гіпергаммаглобулінемією й наявністю автоантитіл у сироватці крові [1]. Початок часто поступовий із невираженими симптомами; клінічний спектр широкий, у межах від безсимптомної форми [2] до розвитку гострого гепатиту [3]. Діагноз заснований на типових гістологічних змінах у печінці й присутності автоантитіл у сироватці крові після виключення іншої етіології захворювання печінки. Оскільки може бути широкий діапазон проявів захворювання на початку, своєчасне встановлення діагнозу дає можливість досягти сприятливого прогнозу.

Ми наводимо випадок раніше здорової пацієнтки з АІГ віком 59 років із позитивним ефектом на терапії будесонідом.

Історія хвороби

Хвора П., 59 років, госпіталізована до відділення захворювань печінки та підшлункової залози ДУ «Інститут гастроентерології НАМН України» 11 лютого 2013 року (медична карта стаціонарного хворого № 573) зі скаргами на помірний біль у правому підребер’ї, загальну втому, втрату апетиту, жовтяницю протягом минулих трьох тижнів, шкірний свербіж. Хворіє з 1 січня 2013 р., коли після харчового навантаження почали турбувати відчуття тяжкості в правому підребер’ї, загальна слабкість. Через 10 днів відзначила появу жовтяниці, шкірний свербіж, загальну слабкість. Хвора звернулася в медичний центр, де була обстежена. За даними ультразвукового дослідження (УЗД) і комп’ютерної томографії (КТ) органів черевної порожнини виявлені ознаки хронічного холециститу, панкреатиту, гепатомегалії, лімфаденопатії. Лабораторні дослідження показали збільшення в сироватці крові рівня загального білірубіну — 138 ммоль/л, активність аспартатамінотрансферази (АСТ) — 721,0 Од/л, аланінамінотрансферази (АЛТ) — 814,3 Од/л і лужної фосфатази (ЛФ) — 247,9 Од/л. Маркери вірусних гепатитів А, В і С не виявлені. Оглянута лікарем-інфекціоністом — виключений гострий вірусний гепатит. Пацієнтка не палила та не вживала алкоголь. До початку захворювання (друга половина січня 2013 року) біохімічні аналізи крові (включаючи показники функції печінки) були нормальні. В анамнезі життя жінка не вказувала на наявність у минулому травми або вживання наркотиків.

З попереднім діагнозом: гепатит (цироз печінки?) неуточненої етіології, механічна жовтяниця (?) хвора була направлена до нашого закладу для подальшого обстеження й лікування. При госпіталізації стан пацієнтки середнього ступеня тяжкості. Кров’яний тиск, частота пульсу і температура тіла пацієнтки були нормальні. Шкіра та склери іктеричні. При огляді: печінка збільшена, пальпується на 3 см нижче від реберного краю по серединно-ключичній лінії, край гладкий і ущільнений. Ознак печінкової енцефалопатії не виявлено. Лабораторні дані, отримані під час першої доби після госпіталізації, підсумовані в табл. 1.

Найбільш важливі параметри для оцінки: збільшення активності АСТ 641,0 Од/л; АЛТ 794,3 Од/л; рівня ЗБ 41,3 мкмоль/л; імуноглобуліну (Ig) G 24,5 г/л; наявність антинуклеарних антитіл (ANA) титр 1 : 380; антигладком’язових антитіл (SMA) — виявлені; відсутність антимітохондріальних антитіл (АМА).

Детальне серологічне дослідження проводилося, щоб уточнити причину ушкодження печінки. Згодом отримані тести були негативні: вірус гепатиту А IgM (ВГА-IgM), антиген поверхневий гепатиту B (НВsAg), антитіла до ядерного антигену гепатиту B (HВcоr), РНК вірусу гепатиту С (HCV), вірус Епштейна — Барр — капсульний вірусний антиген вірусу IgM (EBV VCA IgM). Крім того, ми виключили інші потенційні причини гострого гепатиту (ушкодження печінки, викликані ліками, спадковий гемохроматоз і хворобу Вільсона).

Ультрасонографія органів черевної порожнини показала збільшення розмірів печінки (156 ґ 88 мм), незначно гетерогенну паренхіму й гіперехогенність структури навколо портальної вени. Стінки судин були ущільнені. Діаметр портальної вени становив 11 мм, нижньої порожнистої вени — 22 мм, загальної жовчної протоки 6 мм. Селезінка була не збільшена (103 ґ 50 мм), структура однорідна, ехогенність нормальна, діаметр селезінкової вени становив 7 мм. Розміри жовчного міхура були в межах норми (76 ґ 30 мм), стінка стовщена до 3,5 мм, мали місце пристінні утворення 1–4 мм з дистальним посиленням ультразвуку, у просвіті густа жовч, конкременти не визначалися. Підшлункова залоза мала розміри в межах норми (28 ґ 17 ґ 24 мм), контури нерівні нечіткі, підвищеної ехогенності. Лімфовузли не були збільшені. Висновок: ультразвукові ознаки гепатиту, панкреатиту, холециститу, холестерозу стінки жовчного міхура. Динамічна КТ черевної порожнини показала збільшення розмірів печінки, відсутність розширення жовчних проток. Перипортальний набряк, гепатомегалія і стовщення стінки жовчного міхура були характерні для гепатиту. ЕРХПГ не показала розширення жовчного трактату.

Високий титр АNA і високі рівні сироваткового IgG були ймовірними для діагнозу AIГ; однак вік пацієнтки, виражена жовтяниця спонукали нас для виконання біопсії печінки. Біопсія печінки показала лобулярний гепатит і лімфоцитарну інфільтрацію (що домінувала над плазмоклітинною) з формуванням фіброзу. Часточкова будова печінки частково порушена. Портопортальні й портоцентральні повні септи. Портальні тракти розширені, фіброзовані, густо інфільтровані лімфоцитами й плазматичними клітинами, численні внутрішньочасточкові інфільтрати. Багатоярусний фіброз, облітеруючий флебіт. Локальне руйнування проміжної пластинки. Поширена виражена зерниста дистрофія гепатоцитів усіх часток. Балонна дистрофія аж до некрозу. Множинні апоптози гепатоцитів усередині часток. Висновок: гістологічні ознаки АІГ. За шкалою METAVIR ступінь активності А3 (виражена), ступінь вираженості фіброзу F3. Ці дані підтвердили діагноз АІГ.

Відповідно до міжнародних діагностичних критеріїв для AIГ кількість балів на користь АІГ у пацієнтки була 18 [1]. При використанні спрощених критеріїв для встановлення діагнозу AIГ отримано 8 балів [4]. Ці дані призвели до встановлення заключного діагнозу: «AIГ тип І із вираженою активністю».

Пацієнтці призначена терапія кортикостероїдами з початкової дози 48 мг/добу метилпреднізолону зі зменшенням дози на 4 мг/добу щотижня. Активність AСT, АЛТ й рівень ЗБ поступово зменшувалися (рис. 3). Але на фоні терапії виникли побічні дії метилпреднізолону у вигляді розвитку хвороби Кушинга та артеріальної гіпертензії. Після досягнення дози 32 мг/добу пацієнтка була переведена на лікування будесонідом 9 мг/добу з поступовим зниженням дози до 3 мг/добу. Згодом активність AСT, АЛТ і вміст ЗБ зменшилися. Після двох місяців лікування збільшена печінка досягла нормального розміру, активність AСT і АЛТ залишаються в нормальних діапазонах при дозі будесоніду 3 мг/добу.

Обговорення

Автоімунний гепатит є хронічним запальним захворюванням печінки, що за відсутності лікування часто призводить до цирозу печінки, печінкової недостатності та смерті. Розвиток поняття AIГ має нетривалу історію. У 1942 р. з’явилося повідомлення із клініки Мейо, що стосується особливої форми хронічної хвороби печінки у молодих жінок з вираженим наростанням загального білка й гамма-глобулінів. У 1948 р. у журналі New England Journal of Medicine у розділі «Опис випадків» наводилося спостереження 19-літньої хворої, яка страждала від цирозу печінки з артритом, плевритом, еритематозним висипом, лихоманкою й високою глобулінемією (8,98 г%), яка померла при наявності печінкової коми. При біопсії печінки поряд з картиною цирозу печінки була виявлена виражена інфільтрація плазматичними клітинами, деяке підвищення вмісту яких спостерігалося також у кістковому мозку. В обговоренні підкреслювалася подібність до клінічної картини системного червоного вовчаку. У 1950 р. J. Waldenstrom навів опис 6 молодих жінок, які страждали від тяжкого хронічного захворювання печінки з вираженим збільшенням органа, судинними зірочками, високою ШОЕ, гіпергаммаглобулінемією і позитивним ефектом від лікування кортикотропином. У 1951–1956 рр. A.G. Bearn і співавтори повідомили про 26 випадків прогресуючого цирозу печінки у молодих жінок, що характеризувався лихоманкою, ураженням суглобів, гормональними порушеннями, гіпергаммаглобулінемією і значною інфільтрацію печінки плазматичними клітинами. Перший опис подібних спостережень у вітчизняній літературі належить Н.М. Кончаловському у 1956 р. [5].

Головні доказові принципи засновані на контрольованих дослідженнях, виконаних в Англії й США, стосуються досліджень, проведених у 1970-х і 1980-х роках. Поширеність AIГ, про яку повідомляють, коливається від 10 до 17 на 100 000 у Європі й подібна до поширеності первинного біліарного цирозу печінки [6]. Ми не знайшли публікацій про його поширеність в Україні. AIГ був описаний у багатьох етнічних групах і, здається, є міжнародною хворобою [7]. Жінки хворіють більш часто, ніж чоловіки [2]. Спочатку вважали, що поширений АІГ переважно у молодих жінок, але хвороба може зустрічатися у всіх вікових групах, а у Великобританії фактично більш поширений у старому, ніж у молодшому віці [8]. Більшість випадків AIГ має стрімкий перебіг. Зустрічалися випадки розвитку АІГ після перенесеного вірусного гепатиту А [9], Е [10], за наявності цитомегаловірусу [11], вірусу Епштейна — Барр [12]. Іноді хвороба може бути ініційована лікарським препаратом. Імунопатогенез AIГ був детально розглянутий Vergani et al. [13]. Однак хоча патогенез AIГ і не повністю з’ясований, все ж таки можливо розглянути його як взаємодію між пусковим механізмом, таким як лікарський засіб або вірус, і середовищем у генетично сприйнятливої людини [14].

Характерним для AIГ є стійке патологічне підвищення активності АЛТ і/або AСT, що звичайно супроводжується гіперглобулінемією. Приблизно в 40 % випадки AIГ представляють як гострий гепатит із жовтяницею, часто з попередньою анорексією, нудотою й подібними до грипу симптомами [15]. Підвищення активності AСT може досягати декількох тисяч. Жодні патогномонічні особливості для AIГ не існують і тому діагноз ґрунтується на комбінації біохімічних, імунологічних і гістологічних особливостей разом із виключенням інших захворювань печінки. Незважаючи на широко прийняті критерії для формулювання діагнозу AIГ міжнародною робочою групою з вивчення АІГ (IAIHG) у 1992 [16], їх перегляду в 1999 [17] та у 2011 році [1] і недавно запропоновані спрощені критерії [18], діагноз іноді неможливо встановити, що вимагає значної клінічної експертизи. Результати (a) підвищених у сироватці AСT та АЛТ; (b) збільшення Ig сироватки; (c) негативні дані перевірки на вірусний гепатит; та (d) високі титри автоантитіл (титри ≥ 1 : 40, крім дітей, у яких більш низькі титри можуть бути діагностичними) — ключові лабораторні ознаки AIГ [1]. Збільшені рівні у-глобуліну сироватки й IgG знайдені приблизно у 85 % пацієнтів [19]. AIГ поділяють на два відмінні підтипи хвороби, що засноване на профілях цих антитіл. Тип 1 AIГ пов’язаний з присутністю або АNА, або ASMA у сироватці й зустрічається приблизно у 75 % пацієнтів [6]. Тип 2 AIГ пов’язаний із присутністю будь-яких печінково-ниркових мікросомальних антитіл 1 (LKM-1) або антипечінкових цитозольних антитіл 1 (LC-1) [17]. Тип 2 AIГ становить менше ніж 10 % усіх випадків у північній Європі й Північній Америці, але більш поширений у південній Європі [20].

Роль біопсії печінки в діагнозі AIГ була підтверджена IAIHG у всіх переглядах і спрощених критеріях. Окремих біохімічних і імунологічних аналізів крові недостатньо для певного діагнозу AIГ. Наприклад, 20 % пацієнтів із неалкогольною жировою хворобою печінки, що доведена біопсією, відповідає критеріям для ймовірного діагнозу AIГ до біопсії печінки [21]. Таким чином, біопсія печінки рекомендована у всіх пацієнтів із підозрюваним AIГ, якщо немає серйозних супутніх захворювань або абсолютних протипоказань. Результати клінічних, біохімічних і гістологічних параметрів у поєднанні з відповіддю на терапію кортикостероїдами дозволяють встановити діагноз імовірного АІГ. Інтерпретація бальної шкали IAIHG заснована на сумі балів > 15 до лікування або > 17 після лікування. Причому 10–15 балів перед лікуванням або 12–17 балів після лікування визначають діагноз імовірного AIГ. Пацієнтам з AIГ і помірним або тяжким запаленням (виділяють один або більше критеріїв збільшення сироваткової AСT > 5 норм, Ig сироватки > 2 норм, біопсія печінки, з некрозом, що зливається) повинна бути запропонована імунодепресивна терапія через покращення виживання у цих пацієнтів, що продемонстровано у випробуваннях. Десятилітнє виживання у нелікованих пацієнтів із помірною активністю гепатиту становило 90 % в одному дослідженні [22] і 67 % в іншому дослідженні (тільки вісім пацієнтів) [23]. Преднізолон іноді починають вводити у більш високій дозі, ніж 30 мг/день (з імураном). Цю дозу рекомендують керівні принципи AASLD [2], однак недавно був запропонований режим 1 мг/кг/день плюс імуран [24]. Преднізолон тоді зменшують поступово до 10 мг/день по 2–3 місяці залежно від зниження активності трансаміназ сироватки крові. Така стратегія, імовірно, викличе більше побічних ефектів, пов’язаних зі стероїдом, і це може призвести до проблем у літніх пацієнтів. Ознаки хвороби Кушинга розвиваються у 20–50 % пацієнтів, діабет та психоз у 15–20 %, гіпертонія, катаракта й остеопороз хребта у 5–10 %. У 80–90 % пацієнтів із помірним/серйозним AIГ встановлене зниження АЛТ після стартового лікування.

Будесонід належить до другої генерації кортикостероїдів. Його афінність до глюкокортикоїдного рецептора в 15 разів вища, ніж у преднізолону. В одному дослідженні пацієнти (11 з яких не переносили стандартну терапію) отримували будесонід у початковій дозі 6–8 мг/добу і з наступним її зменшенням до 2–6 мг/добу через 6–10 тижнів [25]. Рівні АЛТ й сироваткового IgG знизились. Дані щодо побічної дії кортикостероїдів не наводились. У неконтрольованому дослідженні будесонід зменшував активність захворювання у 7/9 пацієнтів із рефракторною або преднізолон-залежною формою хвороби без виражених побічних ефектів [26]. У нелікованих пацієнтів будесонід у дозі 9 мг/кг використовувався для індукції ремісії, і у цій групі 7/12 пацієнтів (58 %) досягли повної ремісії, а 3/12 (25 %) мали часткову відповідь на лікування, 10/12 (83 %) пацієнтів добре переносили лікування [27]. Інформація щодо довгострокового прогнозу захворювання в пацієнтів, які приймали будесонід, відсутня.

У нещодавньому рандомізованому контрольованому експерименті серед пацієнтів з АІГ без цирозу було доведено, що використання будесоніду в дозі 9 мг/кг разом з азатіоприном у дозі 1–2 мг/кг/добу протягом 6 місяців більш ефективне для нормалізації рівня сироваткових трансаміназ [28]. Крім того, при використанні такої комбінації ліків спостерігалась менша кількість побічних ефектів, пов’язаних із прийомом стероїдів, ніж при використанні преднізолону з азатіоприном. Враховуючи коротку тривалість експерименту та відсутність даних гістологічного дослідження, не рекомендовано рутинне застосовування цього режиму терапії в пацієнтів, які не проходили раніше лікування. Хоча доцільність його використання може розглядатись у пацієнтів з АІГ без цирозу, які не переносять лікування преднізолоном.

Нові режими застосування імуносупресорів потребують формального порівняння зі стандартними режимами. Стандартні режими також вимагають подальшої оцінки ефективності, особливо при довготривалому лікуванні, проведення таких досліджень планується.

Дякуємо керівнику лабораторії патоморфології
ДУ «Інститут гастроентерології НАМН України»
доктору медичних наук Ю.А. Гайдару
та співробітникам за сприяння в написанні статті.