Статтю опубліковано на с. 151-159
Введение
Одной из сложных проблем клинической кардиологии является гипертрофическая кардиомиопатия (ГКМП). Согласно клиническим рекомендациям Европейского кардиологического общества (2014), основной диагностический критерий гипертрофической кардиомиопатии — утолщение стенки левого желудочка (ЛЖ) от 15 мм и более, выявленное каким-либо методом при отсутствии других причин гипертрофии, либо менее выраженная гипертрофия при выявлении специфических генных мутаций [4].
Несмотря на однотипные структурные изменения миокарда при ГКМП, клинические проявления заболевания и его течение чрезвычайно вариабельны. Манифестация ГКМП может произойти в любом возрасте, заболевание может сопровождаться явлениями обструкции выходного тракта (ВТ) ЛЖ, осложняться сердечной недостаточностью (СН), ишемией миокарда и тяжелыми, нередко фатальными нарушениями ритма, но может протекать и бессимптомно [8]. Это создает значительные трудности при дифференциальной диагностике и выборе оптимальной тактики лечения ГКМП.
Эффективным направлением оптимизации тактики лечения ГКМП является раннее выявление предикторов неблагоприятного исхода заболевания и создание на основе их анализа прогностических моделей. Кроме клинико-анамнестических и инструментальных данных, в качестве таких предикторов используются биомаркеры. В последние годы получены обнадеживающие данные о прогностических возможностях галектина-3 (Гал-3). Главными направлениями исследований уровня Гал-3 при сердечно-сосудистой патологии были –изучение диагностической ценности его плазменной или сывороточной концентрации; изучение стратификации риска; мониторирование уровня Гал-3 под влиянием терапии; изучение прогностической ценности его концентрации в крови [1]. При анализе прогностической значимости уровня Гал-3 у больных с ишемической болезнью сердца (ИБС) и сердечной недостаточностью установлено, что он является независимым предиктором смертности и повторной госпитализации больных, особенно у лиц с сохраненной фракцией выброса [13]. Однако имеющиеся на сегодняшний день данные относительно динамики Гал-3 в процессе лечения недостаточны и нуждаются в дальнейшем исследовании, что в равной степени можно отнести и к ГКМП.
Целью исследования явилось изучение прогностической ценности уровня Гал-3 у больных с ГКМП.
Материалы и методы
В исследование включено 90 пациентов с ГКМП, наблюдавшихся с 2013 по 2015 год в Харьковской городской клинической больнице № 8, которая является клинической базой кафедры кардиологии и функциональной диагностики Харьковской медицинской академии последипломного образования МЗ Украины. Средний возраст больных, включенных в исследование, составил 50,2 ± 16,2 года (от 17 до 84 лет), из них 43 (47,8 %) женщины и 47 (52,2 %) мужчин.
Наряду с клинико-анамнестическим обследованием больных им выполнены: электрокардиография в 12 отведениях, эхокардиография на аппарате ультразвуковой диагностики Siemens Sonoline G40 (Simens, Германия) с использованием стандартных методик сканирования, суточное мониторирование электрокардиографии (ЭКГ) с помощью аппаратов INCART (Венгрия). Обработка данных проводилась с помощью программного обеспечения CARDIOSPY (LabTech Ltd.); определение концентрации Гал-3 в сыворотке крови — с помощью иммуноферментного метода лабораторным набором фирмы eBioscience для количественного определения Human Galectin-3 Platinum Elisa BMS279/4/BMS279/4Ten.
Исследования выполнялись при первичном обследовании и повторно через 12 ± 3 мес. (амбулаторно или при повторной госпитализации). При повторном обследовании акцентировали внимание на неблагоприятных конечных точках, к которым относятся:
— внезапная сердечная смерть или кардиальная смерть;
— госпитализация в кардиологическое отделение в связи с ухудшением состояния в течение 12 ± 3 мес. после первичного осмотра;
— прогрессирование тяжести клинических проявлений при повторном обследовании амбулаторных больных или плановой госпитализации: усиление или появление новых жалоб, в том числе с нарастанием тяжести СН, или при появлении показаний к инвазивному или хирургическому лечению; ухудшение показателей эхокардиоскопии (ЭКС) (увеличение толщины гипертрофированного участка, развитие или усугубление явлений обструкции ВТ ЛЖ, прогрессирование тяжести диастолической дисфункции с развитием более тяжелого типа дисфункции).
При анализе клинических показателей и данных инструментального исследования при повторном осмотре были выделены две группы больных:
— в первую группу вошли 54 больных с улучшением состояния или со стабильным течением заболевания на протяжении анализируемого периода;
— во вторую группу вошли 22 больных, у которых констатировано прогрессирование основного заболевания.
Полученные данные обрабатывались с помощью пакета статистических программ SPSS 19,0. Использованы методы описательной статистики, Т-критерий для количественных показателей, критерий χ2 для сравнения качественных показателей в независимых выборках. Различия считали значимыми при вероятности нулевой гипотезы менее 5 % (P < 0,05). Для изучения взаимосвязей анализируемых признаков использован корреляционный анализ методом Спирмена. Для создания прогностической модели прогрессирующего течения заболевания использован метод бинарной логистической регрессии.
Результаты и обсуждение
Прежде всего выполнен сравнительный анализ клинических и инструментальных показателей больных первой и второй групп.
Как видно из представленных в табл. 1 данных, существенных различий по исходной степени гипертрофии миокарда не выявлено (Р = 0,917 по критерию χ2), но отмечается существенное (на 17,9 %) преобладание у больных с прогрессирующим течением ГКМП с явной обструкцией.
По частоте сопутствующей патологии и осложненному течению основного заболевания достоверных различий также не выявлено (Р > 0,05 во всех случаях). Однако необходимо отметить большую частоту выявления в группе больных с прогрессирующим течением заболевания артериальной гипертензии (АГ) ІІ–ІІІ ст., ИБС ІІІ ФК, постинфарктных состояний и постоянной формы фибрилляции предсердий. Наиболее существенные различия выявлены при анализе частоты СН. СН III–IV ст. у больных с прогрессирующим течением заболевания выявлялась более чем в 2 раза чаще — 24,1 и 54,5 % соответственно в первой и второй группах (Р = 0,008 по критерию χ2).
Таким образом, можно предположить, что прогрессирующее течение ГКМП чаще обусловлено ее обструктивным вариантом, наличием сопутствующей ИБС, АГ и постоянной формы фибрилляции предсердий, а также осложнением течения заболевания СН.
Исходная концентрация Гал-3 у больных с ГКМП характеризовалась большой вариабельностью с размахом значений от 4,96 до 57,82 нг/мл (в среднем 19,07 ± 12,63 нг/мл), при этом отмечалась ее связь с некоторыми клинико-анамнестическими данными [3]. Наиболее выраженная ассоциация установлена между уровнем биомаркера и тяжестью сердечной недостаточности — функциональным классом, результатом 6-минутного теста. В то же время не выявлено достоверных различий в уровне Гал-3 в зависимости от степени и локализации гипертрофии или наличия и выраженности обструкции.
При повторном исследовании уровня Гал-3 у больных с ГКМП выявлена разнонаправленная динамика данного показателя. Среднее значение концентрации Гал-3 через 12 ± 3 мес. после первичного исследования составило 19,93 ± 15,25 нг/мл (от 3,20 до 67,33 нг/мл, 95% доверительный интервал (ДИ) 16,45–23,42 нг/мл), что несущественно превышает исходные показатели — 19,07 ± 12,63 нг/мл (Р = 0,294 по Т-критерию для парных выборок).
Разница между исходными показателями и показателями, полученными при повторном исследовании, составила 0,87 ± 7,13 нг/мл (от –15,32 до 29,79 нг/мл; 95% ДИ –0,76–2,20 нг/мл). Большая величина стандартного отклонения в данном случае характеризует значительный размах индивидуальных данных, при этом у 36 (47,4 %) больных концентрация Гал-3 снижалась, и разница имела отрицательное значение (от –15,32 до –0,91 нг/мл), а у 36 (47,4 %) больных отмечено нарастание уровня Гал-3 (от 0,25 до 29,79 нг/мл).
В процентном выражении уровень Гал-3, выявленный при повторном исследовании, составил от 37,7 до 328,0 % от исходной концентрации: у 13 (17,1 %) больных изменения отличались от исходных не более чем на 10 %; у 29 (38,2 %) больных увеличились более чем на 10 %; и у 34 (44,7 %) больных уменьшились более чем на 10 %.
Таким образом, предварительный анализ уровня Гал-3 через 12 ± 3 мес. наблюдения выявил разнонаправленный характер изменений: у части больных данный показатель оставался стабильным, однако в большей части случаев наблюдалось увеличение или уменьшение концентрации Гал-3.
Динамика уровня Гал-3 в зависимости от течения ГКМП представлена в табл. 2.
Как видно, у больных со стабильным тече–нием ГКМП в большей части случаев (59,3 %) отмечается снижение уровня Гал-3 на 10 % и более от исходного, значительно реже наблюдалось увеличение уровня Гал-3 на 10 % и более. Во второй группе (с прогрессирующим течением ГКМП) наблюдается обратное отношение: значительное преобладание больных с увеличением уровня Гал-3 на 10 % и более в 72,7 % случаев, а его уменьшение — в 9,1 % случаев (различия между группами статистически достоверны — Р < 0,001 по критерию χ2).
Для уточнения факторов, на фоне которых развивалось повышение концентрации Гал-3, был выполнен сравнительный анализ клинических и инструментальных показателей первой и второй групп больных (табл. 3).
Как видно, существенных различий по исходной степени гипертрофии миокарда не выявлено (Р = 0,917 по критерию χ2), но отмечается существенное (на 17,9 %) преобладание в группе больных с прогрессирующим течением варианта течения ГКМП с явной обструкцией. Также необходимо отметить большую частоту выявления в группе больных с прогрессирующим течением заболевания артериальной гипертензии ІІ–ІІІ ст., ИБС ІІІ ФК, постинфарктных состояний и постоянной формы фибрилляции предсердий, а также СН. СН III–IV ст. у больных с прогрессирующим течением заболевания выявлялась более чем в 2 раза чаще — 24,1 и 54,5 % соответственно в первой и второй группах (Р = 0,008 по критерию χ2).
Сходные данные были получены другими исследователями. Повышенная концентрация Гал-3 была связана с плохими функциональными показателями тяжести СН и являлась предиктором долгосрочных неблагоприятных исходов [5]. В недавнем исследовании китайских ученых регрессионный анализ выявил высокую информативность Гал-3 как независимого предиктора смертности от всех причин и повторной госпитализации у больных с ИБС, –осложненной СН. При этом более сильная корреляция с неблагоприятным исходом была у пациентов с СН и сохраненной ФВ [13]. По материалам масштабного Фремингемского исследования [6] выявлено, что повышение концентрации Гал-3 было достоверно ассоциировано с увеличением массы левого желудочка, увеличением частоты вновь возникшей СН и риском смерти от всех причин. Причем эта связь сохранялась и с поправкой на пол и возраст больных, и с учетом других клинических факторов.
При анализе исходных данных ультразвукового исследования получены следующие данные (табл. 4).
/155-1.gif)
При сравнении исходных показателей ЭКС у больных с прогрессирующим течением ГКМП было выявлено статистически достоверное уменьшение коронарной артерии (КА), свидетельствующее о более равномерной гипертрофии с увеличением толщины задней стенки левого желудочка (ТЗСЛЖ), но с практически идентичной толщиной межжелудочковой перегородки (ТМЖП). Также наблюдалось исходное увеличение линейных и объемных показателей ЛЖ: конечно-диастолического (КДР) и конечно-систолического размера (КСР) ЛЖ (Р = 0,054 и Р = 0,011 соответственно), конечно-диастолического (КДО) и конечно-систолического объема (КСО) (Р = 0,067 и Р = 0,013 соответственно). ФВ при прогрессирующем течении заболевания была достоверно меньше (Р = 0,007), а линейные размеры ЛП и ПП больше, чем при стабильном течении заболевания (Р = 0,101 и Р = 0,039 соответственно). Величина PGmax у больных с прогрессирующим течением заболевания исходно была больше, чем при стабильном течении (P = 0,009).
В других исследованиях также были получены сходные данные: у больных с ХСН на фоне дилатационной или ишемической кардиомиопатии выявлена достоверная положительная корреляция уровня Гал-3 с КДР и КСР ЛЖ и отрицательная — с ФВ ЛЖ. Кроме того, повышение уровня Гал-3 было ассоциировано с сопутствующей артериальной гипертензией, эпизодами желудочковой тахикардии и фибрилляцией предсердий. Концентрация Гал-3 нарастала по мере увеличения тяжести ХСН, но не зависела от ее этиологии [2].
Кроме этого, выявлены различия показателей диастолической функции (ДФ) ЛЖ. У больных с прогрессирующим течением ГКМП IVRT при первичном исследовании был достоверно меньше, чем у больных со стабильным течением (Р = 0,004). По остальным показателям ДФ ЛЖ достоверных различий не выявлено. В целом при прогрессирующем течении ГКМП при первичном обследовании более часто выявляются признаки диастолической дисфункции ЛЖ по рестриктивному типу (50 % больных), у больных со стабильным течением данный тип диастолической дисфункции выявлялся в 31,5 % случаев (Р = 0,264 по критерию χ2).
Сходные результаты получены исследователями из Тайваня, которые выявили, что плазменная концентрация Гал-3 у пациентов с тяжелой диастолической дисфункцией была достоверно выше, чем у пациентов с дисфункцией средней тяжести. Выявлена достоверная корреляция с эхокардиографическими показателями (DT и E/Em) и тяжестью фиброза миокарда по данным магнитно-резонансной томографии. Авторы пришли к выводу, что Гал-3 активно реагирует на изменения нагрузки миокарда, подтверждая важную роль Гал-3 как посредника в процессах фиброза миокарда [12].
Кроме этого, U.C. Sharma и соавт. (2004) при изучении биоптатов миокарда трансгенных крыс выявили увеличение экспрессии Гал-3 в ранней стадии гипертрофии миокарда в случаях быстро прогрессирующей сердечной недостаточности. Авторы считают, что в патогенезе СН имеют значение воспалительные механизмы, а активация макрофагов с повышением продукции ими Гал-3 способствует пролиферации фибробластов и отложению коллагена с последующим развитием желудочковой дисфункции [10]. Y.H. Liu и соавт. (2009) в аналогичном эксперименте после интраперикардиальной инфузии Гал-3 выявили значительное увеличение числа макрофагов и тучных клеток в миокарде крыс, усиление интерстициального и периваскулярного фиброза, развитие гипертрофии сердца, изменение систолических и диастолических показателей функции сердца [9].
Следует отметить, что исследований уровня Гал-3 у больных с ГКМП немного. В частности, исследователи из Турции выявили достаточно сильную корреляцию высокого уровня Гал-3 с ТМЖП и с индексом массы миокарда ЛЖ, но не обнаружили корреляции с показателями систолической и диастолической дисфункции [11].
Таким образом, сравнительный анализ ультразвуковых показателей позволяет сделать вывод, что у больных с прогрессирующим течением ГКМП отмечается увеличение частоты нарушений структурно-функциональных показателей ЛЖ, свидетельствующих о тенденции к развитию дилатации полостей сердца с наличием явлений обструкции, а также систолической и, в большей степени, диастолической дисфункции.
Для создания прогностической модели прогрессирования ГКМП был использован метод бинарной логистической регрессии с использованием принудительного включения. В модель были включены все признаки, имеющие достоверную корреляцию с типом течения заболевания: тяжесть СН (I–IV ФК) (rs = 0,342; P = 0,003); уровень Гал-3 (в нг/мл) (rs = 0,604; P < 0,001); величина ФВ (в %) (rs = –0,338; P = 0,003); величина PGmax (в мм рт.ст.) (rs = 0,424; P < 0,001); величина IVRT(в мс) (rs = –0,329; P = 0,004). Коэффициенты регрессии для этих показателей, показатель Вальда и статистическая значимость показателей представлены в табл. 5.
По этим данным итоговое уравнение для определения прогноза течения ГКМП выглядит следующим образом:
При значении Р более 0,5 прогнозируется прогрессирующее течение заболевания, при значении Р менее 0,5 — стабильное течение заболевания. Эффективность прогнозирования данным методом представлена в табл. 6.
Как видно, процент правильно предсказанных результатов достигает 90,8 % с большей вероятностью предсказания стабильного течения заболевания (94,4 %).
При анализе коэффициентов регрессии обращает на себя внимание, что коэффициенты тяжести СН, величины ФВ и величины IVRT имеют отрицательное значение, то есть при уменьшении этих величин вероятность прогрессирования ГКМП –увеличивается. Такая зависимость от тяжести СН свидетельствует о том, что при легкой СН с высоким уровнем Гал-3 риск прогрессирования увеличивается в большей степени, чем при более тяжелой СН у больных с аналогичным уровнем Гал-3.
Необходимо отметить, что данная модель имеет определенные ограничения, связанные прежде всего с длительностью наблюдения и относительно небольшим числом больных, включенных в анализ. Расширение популяции больных с доступным для анализа анамнезом и необходимых клинических и инструментальных данных, а также длительности их наблюдения позволит увеличить прогностическую ценность и практическую значимость данной модели.
Выводы
1. Результаты проспективного наблюдения за больными ГКМП свидетельствуют, что динамика уровня Гал-3 имеет важное прогностическое значение, и ее повышение ассоциировано с прогрессированием заболевания. При повторном обследовании больных ГКМП через 12 ± 3 мес. лечения установлено, что при прогрессирующем течении заболевания у 72,7 % больных наблюдается увеличение уровня Гал-3 в сыворотке крови на 10 % и более от исходного уровня.
2. Прогрессирующий вариант течения ГКМП чаще наблюдался у больных с явной обструкцией ВТ ЛЖ, при наличии артериальной гипертензии ІІ–ІІІ ст., ИБС, перенесенного инфаркта миокарда и постоянной формы фибрилляции предсердий, но наиболее сильная корреляция прогрессирования заболевания отмечается с уровнем Гал-3 в сыворотке крови (rs = 0,686; Р < 0,001).
3. Регрессионная модель прогноза течения заболевания с использованием признаков, имеющих наиболее сильную корреляцию с прогрессированием ГКМП в течение 12 ± 3 мес. (уровень Гал-3 в сыворотке крови в нг/мл; тяжесть СН — ФК по NYHA; величина ФВ в %; величина PGmax ВТ ЛЖ в мм рт.ст.; величина IVRT в мс), позволяет прогнозировать течение ГКМП с точностью 90,8 %, что способствует выделению группы больных, нуждающихся в интенсивном наблюдении.
Конфликт интересов. Автор заявляет об отсутствии какого-либо конфликта интересов при подготовке данной статьи.
Список литературы
1. Гямджян К.А., Драпкина О.М., Максимов М.Л. Галектин-3: клиническая и прогностическая ценность определения у пациентов с ХСН // Сердечная недостаточность. — 2014. — Т. 82, № 1. — С. 51-55.
2. Целуйко В.Й., Матвійчук Н.В., Кіношенко К.Ю. Галектин-3 у хворих на хронічну серцеву недостатність / В.Й. Целуйко // Український кардіологічний журнал. — 2014. — № 3. — С. 77-81.
3. Целуйко В.И., Дагхар С. Уровень галектина-3 и показатели холтеровского мониторирования электрокардио–граммы у больных гипертрофической кардиомиопатией // Український кардіологічний журнал — 2016. — № 4. — С. 80-86.
4. 2014 ESC Guidelines on diagnosis and management of hypertrophic cardiomyopathy. The Task Force for the Diagnosis and Management of Hypertrophic Cardiomyopathy of the European Society of Cardiology (ESC) / Perry M. Elliott, Aris Anastasakis, Michael A. Borger [et al.] // European Heart Journal. — 2014. — Vol. 35. — P. 2733-2779. — DOI: 10.1093/eurheartj/ehu284.
5. Felker G.M., Fiuzat M., Shaw L.K. et al. Galectin-3 in ambulatory patients with heart failure: results from the HF-ACTION study // Circ. Heart Fail. — 2012. — Vol. 5. — P. 72-78. — DOI: 10.1161/circheartfailure.111.963637.
6. Ho J.E., Liu C., Lyass A., Courchesne P., Pencina M.J., Vasan R.S., Larson M.G., Levy D. Galectin-3, a marker of cardiac fibrosis, predicts incident heart failure in the community // Journal of the American College of Cardiology. — 2012. — Vol. 60, Is. 14. — Р. 1249-1256. — 10.1016/j.jacc.2012.04.053.
7. Ho J.E., Liu C., Lyass A., Courchesne P. et al. Galectin-3, a marker of cardiac fibrosis, predicts incident heart failure in the community // Journal of the American College of Cardiology. — 2012. — Vol. 60, Is. 14. — Р. 1249-1256. — DOI: 10.1016/j.jacc.2012.04.053.
8. Maron B.J., Ommen S.R., Semsarian C., Spirito P., Oli–votto I., Maron M.S. Hypertrophic Cardiomyopathy: Present and Future, With Translation Into Contemporary Cardiovascular // J. Amer. Col. Cardiol. — 2014. — Vol. 64, Iss. 1. — P. 83-99. — DOI:10.1016/j.jacc.2014.05.003.
9. N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline prevents cardiac remodeling and dysfunction induced by galectin-3, a mammalian adhesion/growth-regulatory lectin / Y.H. Liu, M. D’Ambrosio, T.D. Liao et al. // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. — 2009. — Vol. 296. — P. H404-H412. — DOI: 10.1152/ajpheart.00747.2008.
10. Sharma U.C., Pokharel S., van Brakel T.J., van Berlo J.H., Cleutjens J.P., Schroen B., André S., Crijns H.J., Ga–bius H.J., Maessen J., Pinto Y.M. Galectin-3 marks activated macrophages in failure-prone hypertrophied hearts and contributes to cardiac dysfunction [електронний ресурс] / U.C. Sharma, S. Pokharel, T.J. van Brakel [et al.] // Circulation. — 2004. — Vol. 110. — P. 3121-3128. — Режим доступа: http://circ.ahajournals.org/content/110/19/3121.full.pdf+html.DOI:10.1161/01.CIR.0000147181.65298.4D.
11. Tuluce S.Y., Tuluce K., Gil Z. et al. Galectin-3 levels in patients with hypertrophic cardiomyopathy and its relationship with left ventricular mass index and function // Anatol. J. Cardiol. — 2015. — Vol. 15(0). — DOI: 10.5152/AnatolJCardiol.2015.6191.
12. Wu C.K., Su M.Y., Lee J.K. et al. Galectin-3 level and the severity of cardiac diastolic dysfunction using cellular and animal models and clinical indices // Sci Rep. — 2015. — Vol. 5. — P. 17007. — DOI: 10.1038/srep17007. — Режим доступа: http://www.nature.com/articles/srep17007.
13. Yu X., Sun Y., Zhao Y., Zhang W., Yang Z., Gao Y., Cai H., Li Y., Wang Q., Bian B., Nie J. Prognostic value of plasma galectin-levels in patients with coronary heart disease and chronic heart failure / Yu Xiangdong, Sun Yuemin, Zhao Ying // Int. Heart J. — 2015. — Vol. 56, № 3. — P. 314-318. — DOI: 10.1536/ihj.14-304.
/153-1.gif)
/154-1.gif)
/155-1.gif)
/156-1.gif)
/156-2.gif)